La inflamación aguda es la característica central de la inmunidad innata. El primer paso en el proceso inflamatorio es la detección precoz de organismos invasores o de tejidos dañados. La mayoría de los invasores son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones que se unen y reconocen moléculas conservadas expresadas en las superficies microbianas. Estos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés) son un tipo de desencadenante inicial. El segundo tipo de desencadenante son las moléculas liberadas a partir de células dañadas. Estas se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMP, por sus siglas en inglés). Existen muchos receptores de reconocimiento de patrones diferentes, pero los más importantes son los receptores tipo toll (TLR). Los TLR son una familia de al menos 10 receptores diferentes que se encuentran en la superficie o en el citoplasma de células como los macrófagos, las células epiteliales intestinales y los mastocitos. Los TLR se unen a los PAMP comúnmente expresados por bacterias extracelulares, como los lipopolisacáridos, la flagelina y las lipoproteínas. Los TLR citoplasmáticos, por el contrario, se unen a los ácidos nucleicos de virus intracelulares. Una vez que se unen a estos ligandos, los TLR desencadenan la producción de citocinas como la interleucina 1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa).
La IL-1 y las otras citocinas producidas en respuesta a la estimulación de los TLR desencadenan el proceso de inflamación aguda. Estos inician la adherencia de los leucocitos circulantes a las paredes de los vasos sanguíneos cercanos a los sitios de invasión. Estos leucocitos, especialmente los neutrófilos, abandonan los vasos sanguíneos y migran a los lugares de invasión atraídos por productos microbianos, pequeñas proteínas llamadas quimiocinas y moléculas de las células dañadas. Una vez que llegan al lugar de la invasión, los neutrófilos se unen a las bacterias invasoras, las ingieren por fagocitosis y las matan. Esto está mediado en gran medida por una vía metabólica denominada estallido respiratorio que genera potentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno y los iones hipoclorito. Los neutrófilos, sin embargo, tienen reservas de energía mínimas y solo pueden realizar pocos eventos fagocíticos antes de agotarse.
Incluso cuando la respuesta inflamatoria consigue eliminar de forma exitosa los microbios invasores, el organismo todavía debe eliminar los detritos celulares, las células muertas y reparar el daño. Esta es la tarea de los macrófagos. Los macrófagos tisulares se originan a partir de los monocitos sanguíneos. Estos, como los neutrófilos, son atraídos a los sitios de invasión microbiana y daño tisular por las quimiocinas, los DAMP y los PAMP, donde terminan de eliminar cualquier microorganismo invasor superviviente. También ingieren y destruyen los neutrófilos restantes, lo que garantiza la eliminación de los oxidantes neutrófilos sin que se produzcan efectos tóxicos en los tejidos. Finalmente, otra población de macrófagos comienza el proceso de reparación tisular. Los macrófagos que completan el proceso destructivo y están optimizados para la destrucción microbiana se denominan células M1. Los macrófagos optimizados para la reparación tisular y la eliminación de tejidos dañados se denominan células M2.
Muchas de las moléculas producidas como resultado de la inflamación y el daño tisular, como la IL-1 y el TNF, pueden filtrarse al torrente sanguíneo, donde circulan. Estas pueden entrar en el cerebro y desencadenar el comportamiento de enfermedad (p. ej., causan fiebre, anorexia, somnolencia y depresión). También son capaces de movilizar las reservas de energía de la grasa y el músculo. Se cree que el comportamiento de enfermedad mejora la defensa del cuerpo redirigiendo la energía hacia la lucha contra los agentes invasores.
Las citocinas circulantes producidas en los lugares de inflamación también actúan sobre las células hepáticas, haciendo que estas células secreten una mezcla de "proteínas de fase aguda", así llamadas porque sus niveles sanguíneos se alteran sustancialmente cuando se desarrolla una inflamación aguda. Los distintos mamíferos producen diferentes proteínas de fase aguda, como el amiloide A sérico, la proteína C reactiva y muchas otras proteínas que se unen al hierro.
El sistema del complemento
La inflamación aguda es fundamental para la inmunidad innata, pero el cuerpo posee otros mecanismos de defensa innatos. Los tejidos contienen numerosos péptidos antimicrobianos. Estos incluyen proteínas similares a los detergentes, como las defensinas o las catelicidinas, que pueden lisar las paredes celulares bacterianas; enzimas como la lisozima, que matan muchas bacterias grampositivas; y proteínas que se unen al hierro, como la hepcidina o la haptoglobina, que previenen el crecimiento bacteriano al privarlas del hierro esencial. El más importante de estos mecanismos de defensa innatos es el sistema del complemento, que consiste en un grupo de aproximadamente 30 proteínas que actúan colectivamente para matar a los microbios invasores.La función principal del sistema del complemento es unir dos proteínas llamadas C3 y C4, de forma covalente y, por lo tanto, irreversiblemente, a las superficies microbianas. Una vez unidos, estos componentes del complemento pueden matar a los microbios produciendo su lisis usando otra proteína llamada C9, o simplemente recubrirlos para que sean fagocitados rápida y eficazmente por los leucocitos.
El sistema del complemento puede activarse por tres vías distintas. Una vía, denominada alternativa, se desencadena por la presencia de moléculas en las superficies bacterianas que pueden unirse a la proteína del complemento C3. Una vez unido, el C3 actúa como una enzima para activar y unir más C3. Estas bacterias recubiertas de C3 son rápida y eficazmente fagocitadas y destruidas. Alternativamente, el C3 unido a la superficie bacteriana puede activar componentes adicionales del complemento que terminan por causar que una proteína llamada C9 se inserte dentro de las paredes celulares bacterianas, donde causa la lisis bacteriana. Una segunda vía de activación del complemento se desencadena cuando los carbohidratos de la superficie bacteriana se unen a una proteína de unión a manosa en el suero. Esta unión activa una vía enzimática que conduce, a su vez, a la activación de C3 o C9. La tercera vía de activación del complemento, la vía clásica, se desencadena cuando los anticuerpos se unen las superficies microbianas. Por lo tanto, se desencadena por respuestas inmunitarias adaptativas. Al igual que la vía de la manosa, esta conduce finalmente a la activación de C3 y C9. Debido a su potencial para causar daño tisular grave, el sistema del complemento está sometido a un riguroso control a través de múltiples vías reguladoras complejas.
Células de la inmunidad innata
La clave para una respuesta inmunitaria innata eficaz es el reconocimiento rápido de la invasión y una rápida respuesta celular. Varios tipos celulares funcionan como células centinelas. Los más importantes son los macrófagos, las células dendríticas, los mastocitos y las células linfoides innatas. Los macrófagos, las células dendríticas y los mastocitos expresan receptores de reconocimiento de patrones y pueden detectar la presencia de PAMP y DAMP. Cuando estos receptores se conectan, envían señales a través de una molécula llamada NF-kappa B, para activar la producción de citocinas como la IL-1, el interferón (IFN-) alfa y el TNF-alfa. También liberan moléculas vasoactivas y de dolor, como la histamina, los leucotrienos, las prostaglandinas y los péptidos especializados que inician los procesos vasculares de la inflamación.
El propósito de la inflamación es asegurar que los leucocitos acudan en gran número a los lugares de invasión microbiana. Esto implica atraer a estas células desde el torrente sanguíneo por donde circulan e inducirlas a migrar a través de los tejidos hacia los lugares de invasión. Tres son los principales tipos de leucocitos con capacidad microbicida. Los neutrófilos son especialmente eficaces en la destrucción de bacterias invasoras. Fagocitan a los invasores, activan el estallido respiratorio y generan moléculas oxidantes letales como el peróxido de hidrógeno y los iones hipoclorito, que matan a la mayoría de las bacterias ingeridas. Los eosinófilos están especializados en matar parásitos invasores. Contienen enzimas optimizadas que matan larvas migratorias de helmintos. La tercera población de células destructoras más importante son los macrófagos M1. Estas células migran a los lugares de invasión microbiana de forma más lenta que los granulocitos. Sin embargo, son capaces de una fagocitosis sostenida y eficaz. Contienen óxido nítrico, un factor antimicrobiano altamente letal capaz de destruir organismos resistentes a la destrucción por parte de los neutrófilos.
Cuando la inflamación activa a los macrófagos, estos secretan una citocina llamada IL-23. Ésta, a su vez, actúa sobre una subpoblación de linfocitos T (llamados linfocitos Th17), haciendo que estos secreten IL-17. La IL-17 recluta neutrófilos en los lugares de inflamación, infección y daño tisular.
Aunque muchos leucocitos están capacitados para matar bacterias invasoras, los virus también representan una potente amenaza. Los animales poseen al menos cuatro poblaciones de células linfoides innatas (CLI) que participan en la inmunidad innata. El grupo 1 de estas células linfoides innatas se encuentra en gran número en la pared intestinal. Estas secretan citocinas que activan los macrófagos y desempeñan un papel clave en la inmunidad antiviral. El grupo 2 de las células linfoides innatas está disperso por todo el cuerpo y secreta citocinas que son importantes en la inmunidad frente a los parásitos. Las células linfoides innatas del grupo 3 actúan como linfocitos Th17 y promueven la inflamación liberando IL-17. Las células natural killer (NK) son una población de células linfoides innatas destinadas principalmente a la destrucción de células infectadas por virus. Las células NK pueden destruir células infectadas por virus u otras células "anormales" que no expresan moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Las moléculas del CMH de clase I están presentes normalmente en todas las células nucleadas del cuerpo. Se unen a los receptores de las células NK y desactivan su capacidad de matar. Algunos virus regulan a la baja la expresión de moléculas del CMH de clase I en la superficie de las células que infectan. En ausencia de esta señal de unión al CMH de clase I, las células NK se unen a las células diana infectadas por el virus, les inyectan proteínas que inducen la muerte celular y eliminan así las células infectadas por el virus.
