Fármacos antiinflamatorios no esteroideos sin prescripción
Los AINE son la clase de fármacos de medicina humana más usados en el mundo. Debido a su amplia disponibilidad y uso, la intoxicación aguda en perros y gatos por ingestión accidental de los AINE de medicina humana es muy frecuente. El ibuprofeno, la aspirina y el naproxeno son algunos de los AINE más frecuentemente encontrados en las mascotas.
Los AINE inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX; también conocida como prostaglandina sintetasa), bloqueando así la producción de prostaglandinas. Se cree que la mayoría de los AINE actúan inhibiendo la COX, aunque también pueden tener otros mecanismos de acción. (También ver Fármacos antiinflamatorios no esteroideos en animales.)
El ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico, se emplea en animales y personas por sus propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. En los perros se absorbe oralmente con rapidez, con un pico de concentraciones plasmáticas observadas entre 30 min y 3 h. La presencia de alimentos puede retrasar la absorción y el tiempo hasta alcanzar el pico de concentración plasmática. La media de las semividas de eliminación es ~4,6 h. El ibuprofeno se metaboliza en el hígado a varios metabolitos, que se eliminan mayoritariamente por la orina en 24 h. La principal vía metabólica es la conjugación con el ácido glucurónico, en ocasiones precedida de la oxidación e hidroxilación.
El ibuprofeno se recomienda, en los perros, a dosis de 5 mg/kg. No obstante, el uso prolongado a esta dosis puede causar úlceras gástricas y perforaciones. Los signos más frecuentes de intoxicación por ibuprofeno en los perros son la irritación GI, la ulceración, la hemorragia GI y la lesión renal. Además, puede observarse depresión del SNC, hipotensión, ataxia, efectos cardiacos y convulsiones. El ibuprofeno tiene un estrecho margen de seguridad en los perros. Los perros tratados con ibuprofeno a dosis de 8-16 mg/kg/día, PO durante 30 días, presentan ulceración gástrica o erosiones, junto con otros signos clínicos de trastorno GI. Una única ingestión masiva de 100-125 mg/kg puede dar lugar a vómitos, diarrea, náuseas, dolor abdominal y anorexia. La insuficiencia renal puede seguir a una dosis ingerida de 175-300 mg/kg. Los efectos en el SNC (es decir, convulsiones, ataxia, depresión, coma), además de los signos renales y GI, pueden observarse a concentraciones >400 mg/kg. Las dosis >600 mg/kg son potencialmente letales en los perros.
Los gatos son susceptibles de sufrir intoxicación por ingestión de ibuprofeno a la mitad de la dosis requerida en los perros. Los gatos son especialmente sensibles, ya que presentan una limitada capacidad de conjugación con el ácido glucurónico. La intoxicación por ibuprofeno es más grave en hurones que en perros para una misma dosis ingerida. Los efectos característicos de la intoxicación por ibuprofeno en hurones implican al SNC y los sistemas GI y renal.
La aspirina (ácido acetilsalicílico), el éster salicilato del ácido acético, es el prototipo de los fármacos salicílicos. Es un ácido débil derivado del fenol. La biodisponibilidad oral de la aspirina puede variar entre las diferentes formulaciones. La aspirina reduce la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos inhibiendo la COX. Los salicilatos también desacoplan la fosforilación oxidativa mitocondrial e inhiben deshidrogenasas específicas. Las plaquetas son incapaces de sintetizar ciclooxigenasa de nuevo, lo que provoca un efecto sobre la agregación plaquetaria.
La aspirina se absorbe rápidamente desde el estómago y el intestino delgado proximal en los animales monogástricos. La tasa de absorción depende del vaciado gástrico, la tasa de desintegración de los comprimidos y el pH gástrico. Los niveles máximos de salicilato se alcanzan en un tiempo de 0,5-3 h tras la ingestión. El ácido salicílico aplicado por vía tópica puede absorberse sistémicamente.
La aspirina es hidrolizada a ácido salicílico por esterasas presentes en el hígado y, en menor grado, en la mucosa GI, plasma, eritrocitos y líquido sinovial. El ácido salicílico se encuentra en un 50-70 % unido a proteínas, especialmente a la albúmina. El ácido salicílico se distribuye fácilmente en los líquidos extracelulares y en los riñones, hígado, pulmones y corazón. El ácido salicílico se elimina por conjugación hepática con el glucurónido y la glicina. Un pH de la orina alcalino favorece el aclaramiento renal. Hay diferencias significativas entre especies en la eliminación y biotransformación de los salicilatos. Su semivida plasmática en los animales varía de 1 a 37,6 h.
La intoxicación por aspirina se caracteriza, por lo general, por depresión, fiebre, hiperpnea, convulsiones, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, coma, irritación gástrica y ulceración, necrosis hepática o aumento del tiempo de hemorragia. Las convulsiones pueden producirse como consecuencia de una intoxicación grave, aunque la causa exacta es desconocida.
Los gatos son deficientes en glucuronil transferasa y presentan un tiempo prolongado de excreción de la aspirina (semivida de 37,5 h). No se han encontrado signos de intoxicación en gatos tratados con 25 mg/kg de aspirina cada 48 h por un tiempo de hasta 4 semanas. Las dosis de 325 mg, dos veces al día, pueden ser letales en gatos.
Los perros toleran la aspirina mejor que los gatos; sin embargo, el uso prolongado puede causar el desarrollo de úlceras gástricas. Las dosis regulares de aspirina a 25 mg/kg, tres- veces al día, causan erosiones en la mucosa en el 50 % de los perros tras dos días de tratamiento. Se observan úlceras gástricas, a los 30 días, en el 66 % de los perros tratados con aspirina a dosis de 35 mg/kg, PO, tres veces al día. Igualmente, el 43 % de perros tratados con aspirina a dosis de 50 mg/kg, PO, dos veces al día, presentan úlceras gástricas tras 5-6 semanas de tratamiento. La ingestión aguda de 450-500 mg/kg causa trastornos gastrointestinales, hipertermia, jadeo, convulsiones o coma. Puede producirse alcalosis debida a la estimulación del centro respiratorio en las primeras fases de la intoxicación. La acidosis metabólica con una brecha aniónica elevada suele aparecer después.
El naproxeno, un AINE derivado del ácido propiónico, es un FSR disponible en forma de ácido o sal sódica. Está disponible en comprimidos o en capsulas de gelatina (200-550 mg), o en suspensión (125 mg/5 mL). Estructural y farmacológicamente, el naproxeno es similar al carprofeno y al ibuprofeno. En las personas y los perros se utiliza por sus propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.
La absorción oral del naproxeno en perros es rápida, con un pico de concentración plasmática alcanzado en 0,5-3 h. La semivida de eliminación registrada en perros es de 34-72 h. El naproxeno tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (>99 %). En los perros, el naproxeno se elimina principalmente por la bilis, mientras que en otras especies, la ruta primaria de eliminación es a través de los riñones. La prolongada semivida del naproxeno en perros parece deberse a su elevada recirculación enterohepática.
Se han descrito varios casos de intoxicación por naproxeno en perros. Las dosis de 5,6-11,1 mg/kg, PO, durante 3-7 días han causado melenas, vómito frecuente, dolor abdominal, úlcera duodenal perforante, debilidad, tambaleo, mucosas pálidas, anemia regenerativa, neutrofilia con desviación a la izquierda, elevación del BUN y la creatinina y disminución de proteínas totales. Se ha informado de un caso de intoxicación aguda con una sola dosis oral de 35 mg/kg. Los gatos pueden ser más sensibles a la intoxicación por naproxeno que los perros debido a su limitada capacidad de conjugación con el ácido glucurónico.
Tratamiento:
El tratamiento de la toxicosis por AINE consiste en una descontaminación temprana, protección del tracto GI y de los riñones y tratamiento de mantenimiento. El vómito puede inducirse en los casos de exposiciones recientes, seguido de la administración de carbón activado con un catártico. La administración de carbón activado puede repetirse a las 6-8 h para evitar la reabsorción de los AINE a partir de la recirculación enterohepática. El uso de antagonistas de los receptores H2 (ranitidina, famotidina, cimetidina) puede no prevenir las úlceras gastrointestinales pero puede ser útil para tratarlas. El omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones utilizado para inhibir las secreciones de ácido gástrico, se puede utilizar en perros en lugar de los bloqueantes de los receptores H2 a dosis de 0,5-1 mg/kg/día, PO. El sucralfato (perros: 0,5-1 g, PO, dos-tres veces al día; gatos: 0,25-0,5 en comprimidos, PO, dos-tres veces al día) reacciona con el ácido clorhídrico en el estómago y forma un complejo pastoso que se une a las proteínas en las úlceras y las protege así de lesiones adicionales. Debido a que el sucralfato requiere un entorno ácido, debe administrarse >30 min antes de la administración de antagonistas H2. Se ha demostrado recientemente que el misoprostol (perros: 1-3 mcg/kg, PO, tres veces al día) previene la ulceración GI cuando se usa conjuntamente con la aspirina y otros AINE.
Se deben administrar líquidos IV a tasas diuréticas si existe la posibilidad de lesión renal. La alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio produce el atrapamiento de los iones salicilato en los túbulos renales y el aumento de su excreción. No obstante, el atrapamiento iónico debe emplearse con precaución y solamente en casos donde el equilibrio ácido-base puede controlarse estrechamente. La función renal basal debe monitorizarse y reexaminarse a las 24, 48 y 72 h. El pronóstico depende de la dosis ingerida y de lo pronto que el animal reciba el tratamiento tras la exposición.
Paracetamol
El paracetamol es un derivado sintético no opioide del p-aminofenol, muy usado en las personas por sus propiedades antipiréticas y analgésicas. Su empleo ha reemplazado mayoritariamente a los salicilatos por su menor riesgo de ulceración gástrica.
El paracetamol se absorbe rápidamente desde el tracto GI. El pico de concentración plasmática se observa por lo general al cabo de 1 hora, pero puede retrasarse con las formulaciones de liberación retardada. Se distribuye uniformemente por la mayoría de tejidos corporales. Su unión a proteínas varía del 5 al 20 %. El metabolismo del paracetamol implica dos rutas de conjugación en la mayoría de especies. Ambas implican al metabolismo del citocromo P450, seguido de la glucuronización o sulfaconjugación.
Los gatos son más sensibles a la intoxicación por paracetamol por su deficiencia en glucuronil transferasa y, por tanto, su capacidad limitada de glucuronizar este fármaco. En los gatos, el paracetamol se metaboliza fundamentalmente por sulfoconjugación; cuando esta vía está saturada, se producen metabolitos tóxicos. En los perros no se suelen observar signos de intoxicación aguda hasta dosis de paracetamol superiores a los 100 mg/kg. Se han descrito signos clínicos de metahemoglobinemia en tres de cada cuatro perros tratados con dosis de 200 mg/kg. La intoxicación puede aparecer a dosis inferiores pero con exposiciones repetidas. En los gatos, la intoxicación puede aparecer a dosis de 10-40 mg/kg.
La metahemoglobinemia y la hepatotoxicidad son características de la intoxicación por paracetamol. También es posible una lesión renal. Se ha descrito queratoconjuntivitis seca aguda en algunos perros después de la ingestión de paracetamol. Los gatos desarrollan metahemoglobinemia a las pocas horas, seguida por la formación de cuerpos de Heinz. La metahemoglobinemia vuelve las mucosas de color marrón o lodo y se suele acompañar de taquicardia, hiperpnea, debilidad y letargo. Otros signos clínicos de intoxicación por paracetamol incluyen depresión, debilidad, hiperventilación, ictericia, vómitos, hipotermia, edema facial o de las patas, cianosis, disnea, necrosis hepática y muerte. La necrosis hepática es más frecuente en perros que en gatos. La lesión hepática en los perros se observa por lo general 24-36 h después de la ingestión. La necrosis centrolobulillar es la forma de necrosis hepática más comúnmente observada en la intoxicación con paracetamol.
Tratamiento:
Los objetivos del tratamiento de la intoxicación por paracetamol son la descontaminación temprana, la prevención o tratamiento de la metamoglobinemia y el daño hepático, así como la provisión de cuidados de mantenimiento. Si es necesario, se puede utilizar un test de Schirmer (para confirmar la queratoconjuntivitis). La inducción de la emesis es útil cuando se realiza pronto. Esto debe continuarse con la administración de carbón activado con un catártico. El tratamiento con carbón activado puede repetirse, dado que el paracetamol experimenta cierta recirculación enterohepática.
La administración de N-acetilcisteina (NAC), un aminoácido azufrado, puede reducir el grado de lesión hepática o la metahemoglobinemia. La NAC proporciona grupos sulfhidrilo, que se unen directamente a los metabolitos del paracetamol para potenciar su eliminación, y actúa como un precursor del glutatión. Se encuentra disponible en forma de solución al 10 % o 20 %. La dosis de ataque es de 140 mg/kg en una solución IV al 5 % o PO (diluida en un 5 % dextrosa o agua estéril), seguida de 70 mg/kg, PO, cuatro veces al día durante por lo general siete administraciones más (algunos autores recomiendan hasta 17 dosis). Pueden aparecer vómitos tras la administración oral de NAC. La NAC no está autorizada para su administración IV; no obstante, puede administrarse como infusión lenta IV (durante 15-20 min) con un filtro bacteriostático de 0,2 micras. El carbón activado y la NAC oral deben administrarse separados por 2 h de intervalo, ya que el carbón activado podría adsorber la NAC.
Las enzimas hepáticas deben monitorizarse y reexaminarse a las 24 y a las 48 h. Deben controlarse también la metamoglobinemia, la anemia con formación de cuerpos de Heinz y la hemólisis. La terapia con fluidos y las transfusiones de sangre deben utilizarse según necesidad. El ácido ascórbico (30 mg/kg, PO o inyectable, dos-cuatro veces al día) puede disminuir aún más los niveles de metahemoglobina. La cimetidina (5-10 mg/kg, PO, IM, o IV), un inhibidor del sistema citocromo P-450, puede ayudar a reducir la formación de metabolitos tóxicos y prevenir la lesión hepática solo en los perros. La cimetidina no debe usarse en gatos. La evidencia in vitro indica que el uso de cimetidina en gatos puede producir metabolitos del paracetamol más tóxicos. Se ha sugerido la S-adenosilmetionina como coadyuvante en el tratamiento de la lesión hepática aguda o crónica a dosis de 18 mg/kg, PO, durante 1-3 meses en perros y gatos.
