La encefalopatía hepática es un trastorno neurológico metabólico que se desarrolla de forma secundaria a una enfermedad hepática.
La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome neuroconductual asociado a insuficiencia hepática crítica (es decir, insuficiencia hepática fulminante o cirrosis) o a derivación portosistémica (es decir, derivación portosistémica congénita o adquirida con disminución de la masa hepática funcional y derivación intrahepática de sangre alrededor de los nódulos regenerativos).
La falta de reconocimiento y tratamiento eficaz de la EH contribuye a la disminución de la calidad de vida, a la eutanasia o a la muerte.
Los signos clínicos son variables, con alteraciones sensoriales que van desde una leve obnubilación, ansiedad e incapacidad para responder a órdenes básicas hasta anomalías manifiestas, como marcha en círculos propulsiva, presionar con la cabeza, deambular sin rumbo, debilidad, ataxia, mielopatía rara (EH crónica), signos raros que sugieren poliartropatía, amaurosis (ceguera inexplicable), ptialismo, temblores finos raros (con EH crónica recidivante), cambios de comportamiento (p. ej., agresividad), alucinaciones o demencia, colapso, convulsiones y coma que precede a la muerte. El reconocimiento precoz de la EH requiere evaluaciones neurológicas seriadas por un clínico experimentado. Algunos propietarios no reconocen las características de la EH hasta que observan una mejoría con intervenciones médicas.
La EH se caracteriza primero como aguda o crónica. La EH aguda se encuentra en animales con insuficiencia hepática fulminante (IHF). La EH en este escenario está estrechamente integrada con la evidencia bioquímica y metabólica de una pérdida aguda y masiva de la función hepática y es a menudo grave e incesante. La EH crónica es más común y refleja un acceso retardado de la sangre portal a los hepatocitos (derivación portosistémica, ya sea congénita o adquirida) y no está indisolublemente relacionada con la pérdida crítica de masa hepática funcional.
En particular, los animales con derivaciones portosistémicas congénitas no presentan insuficiencia hepática, y muchos animales con enfermedad hepática crónica asociada con una derivación portosistémica adquirida tampoco presentan insuficiencia hepática. Estos últimos animales tienen una perfusión sinusoidal anatómicamente comprometida (consúltese hipertensión portal).
Los esquemas de clasificación clínica fáciles de usar subdividen la EH en tres categorías: tipo A, que refleja la insuficiencia hepática aguda o IHF; tipo B, que refleja predominantemente la derivación portosistémica; y tipo C, que refleja la cirrosis, en la que contribuyen la derivación portosistémica y la disminución de la masa hepática. Los signos clínicos de los tipos B y C son similares, mientras que el tipo A suele ser grave y puede asociarse con aumento de la presión intracraneal, compresión del tronco encefálico y riesgo de herniación cerebral. Según la evolución temporal, la EH también se describe como episódica o recurrente (episodios de EH cada 6 meses o menos) o persistente (indicando alteraciones persistentes del comportamiento intercaladas con recidivas de EH manifiesta).
Por lo demás, los complicados esquemas de clasificación utilizados para clasificar la EH en medicina humana consideran la evaluación psicométrica de las funciones cognitivas. Por lo general, este esquema subdivide arbitrariamente el continuo de la EH con fines clínicos y de investigación en cuatro grados de gravedad. Este esquema se complica por la amplia variabilidad en los signos cognitivos, conductuales y motores y la falta de progresión coordinada. Una forma sutil de "EH mínima" descrita en humanos no es clasificable en los animales porque la clasificación requiere evaluaciones psicométricas (es decir, el cálculo u organización de números, la evaluación de la memoria a corto y largo plazo, la escritura, la copia, la comprensión de palabras y la ejecución de órdenes en tres partes).
Usando el esquema de clasificación de cuatro partes mencionado anteriormente:
La EH de grado 1 se asocia con un leve letargo vacilante y una disminución del estado de alerta mental (es decir, confusión o desorientación).
La EH de grado 2 se asocia con la acentuación de los signos clínicos de grado 1, con aumento del letargo, somnolencia, cambios de personalidad, ataxia leve, desorientación y comportamientos inapropiados (ensuciar la casa, pérdida de interacciones sociales apropiadas).
La EH de grado 3 se caracteriza por un empeoramiento de la incoordinación o ataxia, confusión mental, ptialismo, presión de la cabeza, deambulación sin rumbo, marcha en círculos, ceguera amaurótica, cambio notable de personalidad (a veces a agresividad) y aumento de la somnolencia con una excitación lenta.
La EH de grado 4 es grave y se caracteriza por decúbito u obnubilación que no responde, convulsiones y coma, y se asocia con un riesgo de muerte inminente.
Una subcategorización final de la EH describe la presencia de factores precipitantes: clase 1, EH no precipitada, y clase 2, episodios de EH precipitada. Los factores precipitantes deben investigarse, especificarse y controlarse; estos suelen ser identificables en la EH de tipo C.
Los mecanismos fisiopatológicos que sustentan la EH son complejos y aún no se han entendido completamente. Los efectos sinérgicos entre la incapacidad del hígado para desintoxicar el amoníaco y la acumulación de otras sustancias endógenas están bien documentados. El concepto integrado de EH explica la variabilidad episódica y los factores precipitantes heterogéneos que se correlacionan con diversos escenarios clínicos.
Los mecanismos que interactúan con la intoxicación por amoníaco incluyen una mayor acumulación de citocinas inflamatorias sistémicas o intracerebrales, neuroesteroides y manganeso (Mn), microcirculación cerebral alterada, desarrollo de edema neuronal, hipoxia, neuroglucopenia, disfunción mitocondrial (metabolismo anaeróbico adaptativo que conduce a la acumulación de lactato) y lesión oxidativa. Se cree que el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno y óxido de nitrógeno desencadena modificaciones de proteínas y ARN dañinas para el funcionamiento normal del cerebro.
Se cree que el amoníaco, un factor clave en la patogenia de la EH, sensibiliza las neuronas a otros factores encefalogénicos. El amoníaco puede influir en múltiples sistemas de neurotransmisores cerebrales de forma directa (influencia química) e indirecta (altera la disponibilidad de sustratos para la formación de transmisores). Sin embargo, las concentraciones de amoníaco en sangre y cerebrales suelen ser discordantes, lo que descalifica al amoníaco en sangre como medida fiable simplista de la EH. Existe una débil correlación no lineal y no exponencial entre los niveles séricos de amoníaco y la gravedad de la EH crónica. Existe una correlación más directa en la EH aguda.
La mayor parte del amoníaco se deriva en el tracto gastrointestinal de la conversión de glutamina a glutamato (metabolismo energético). Las contribuciones menores de amoníaco provienen de bacterias productoras de ureasa, ureasas de la mucosa y degradación de proteínas bacterianas. En los animales sanos, la mayoría del amoníaco entérico circula directamente hacia el hígado en la vena porta, tras lo cual es rápidamente eliminado por los hepatocitos y se usa para interconversiones de aminoácidos o se desintoxica en el ciclo de la urea o en la formación de glutamina. Aproximadamente el 25 % de la urea circulante de forma sistémica accede al aparato digestivo (en la saliva, la bilis o por difusión entérica), después de lo cual es digerida a amoníaco por las ureasas bacterianas y mucosas.
El amoníaco también se elimina por secreción tubular renal y mediante su uso para la síntesis de glutamina en el músculo esquelético (desintoxicación temporal del amoníaco). Esta última vía subraya la importancia de mantener la masa corporal magra (músculo) en la insuficiencia hepática, donde este proceso amortigua transitoriamente la hiperamonemia. En animales con derivación portosistémica o insuficiencia hepática, las concentraciones de amoníaco en sangre aumentan principalmente debido a la circulación portal hepatófuga o secundariamente debido a una desintoxicación insuficiente de los hepatocitos. Las regiones portales (hepatocitos de la zona 1) dan lugar a altas tasas de desintoxicación del amoníaco a través del ciclo de la urea, mientras que las regiones centrolobulillares (hepatocitos de la zona 3) desintoxican el amoníaco mediante la síntesis de glutamina a partir del glutamato.
En general, la eficacia de la desintoxicación del amoníaco hepático es alta con una gran capacidad de reserva potencial. La derivación portosistémica desempeña un papel causal dominante en la hiperamonemia asociada con la EH. En la enfermedad hepática crónica o en la derivación portosistémica crónica, la EH es potencialmente reversible y manejable. Comparativamente, la EH aguda (fulminante) se asocia con hiperamonemia de inicio brusco y progresión a edema cerebral y lesión mortal estructural del tronco encefálico. El amoníaco y otros productos endógenos, como el lactato, las citocinas inflamatorias y la hiponatremia, contribuyen a la tumefacción de los astrocitos en la EH aguda, que con mayor frecuencia produce edema y herniación cerebral.
Los astrocitos contribuyen con ~25-50 % del volumen celular del cerebro y están implicados de forma prominente con la EH. En concentraciones elevadas, el amoníaco atraviesa la barrera hematoencefálica y los astrocitos son el sitio principal de desintoxicación del amoníaco (la glutamina procedente del glutamato). Posteriormente, la glutamina se reconvierte (vía glutaminasa neuronal) en glutamato y se libera en la hendidura sináptica, iniciando la neuroexcitación. Sin embargo, la acumulación de glutamina se ve favorecida por la hiperamonemia y conduce a la neuroinhibición. Esto contribuye a la somnolencia y a la disfunción cognitiva característica de la EH.
El catabolismo de la glutamina en las mitocondrias de los astrocitos aumenta aún más el amoníaco regional, contribuyendo al estrés oxidativo y a la disfunción mitocondrial (aumento del metabolismo anaeróbico con acumulación de lactato). Dado que la glutamina y el lactato ejercen efectos osmóticos, su acumulación patológica estimula la inflamación celular, lo que contribuye al edema cerebral, a la microcirculación cerebral alterada y al aumento de la presión intracraneal. Estos cambios pueden provocar una herniación cerebral irreversible, compresión del tronco encefálico y la muerte.
Aunque la alteración del metabolismo de los astrocitos y la tumefacción son cambios patológicos críticos que contribuyen a la EH aguda, esto es menos relevante en la EH intermitente crónica, en la que los factores más importantes implican citocinas proinflamatorias e inflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF] alfa, interleucinas [IL-1 beta, IL-6]), ácido gamma-aminobutírico (GABA) y acumulación de manganeso (Mn). Las citocinas inflamatorias aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica al amoníaco y otros mediadores inflamatorios, lo que produce neuroinflamación. Además, el impacto de la hiperamonemia que afecta a la fagocitosis de los neutrófilos y aumenta la actividad oxidativa espontánea incrementa el riesgo de infección e inflamación sistémicas.
La desregulación de los neurotransmisores es un patomecanismo importante de la EH episódica crónica. Además del desequilibrio glutamato-glutamina, los niveles elevados de GABA (tono gabaérgico) contribuyen a la neuroinhibición. Los ligandos de los neuroesteroides GABA (alopregnanolona y tetrahidrodesoxicorticosterona) se sintetizan en respuesta a la proteína translocadora regulada al alza en las mitocondrias de los astrocitos (anteriormente denominados receptores de benzodiacepinas de tipo periférico). Este proceso es estimulado por la hiperamonemia y la acumulación de Mn.
El Mn se considera proencefalogénico en la EH crónica. Eficazmente absorbido después de la ingestión, el Mn sano es eliminado por el hígado y excretado en la bilis. La derivación portosistémica permite el acceso directo del Mn a la circulación sistémica, donde logra una amplia distribución. Los astrocitos muestran una alta afinidad por la captación de Mn y pueden acumular concentraciones >50 veces en los tejidos circundantes. La acumulación de Mn puede estimarse mediante RM (mostrando hiperintensidad tisular) y se ha demostrado en perros y gatos con derivaciones portosistémicas congénitas.
Mecánicamente, la acumulación de Mn provoca lesión oxidativa, disfunción mitocondrial y polimicrocavitación de los astrocitos de tipo II de Alzheimer (astrocitos aumentados de tamaño y pálidos con tinción de cromatina reducida). Esta característica histológica se ha documentado en perros y gatos con derivaciones portosistémicas congénitas con EH hiperamonémica crónica.
El aumento de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos aromáticos (AAA) y glutamina y las bajas concentraciones simultáneas de aminoácidos de cadena ramificada (AACR) se asocian frecuentemente con la EH crónica. Estos cambios metabólicos reflejan la síntesis de glutamina (desintoxicación del amoníaco), el metabolismo preferencial de los AACR en el músculo esquelético y la disminución de la utilización hepática de los AAA. Sin embargo, como el amoníaco, las concentraciones de aminoácidos no se correlacionan directamente con la gravedad de la enfermedad hepática crónica o la EH crónica. La disminución de las concentraciones plasmáticas de cistationina, cisteína, taurina y glutatión, a menudo asociada con enfermedad hepática crónica, refleja una conversión alterada de metionina en SAMe debido a la regulación a la baja de la SAMe sintasa, así como a deficiencias nutricionales (anorexia).
Hay varias afecciones clínicas que pueden aumentar las concentraciones de amoníaco en sangre o precipitar la EH:
Deshidratación (azoemia prerrenal/renal).
Alcalemia e hipopotasemia (aumentan la producción renal de amoníaco y la translocación de amoníaco al SNC).
hypoglycemia
Catabolismo (aumento de la renovación de aminoácidos y amoníaco).
Infección (catabolismo, sepsis).
PU/PD (riesgo de deshidratación y pérdida de electrolitos).
Anorexia.
Estreñimiento (aumento de la absorción de amoníaco colónico y otras toxinas causantes de EH).
Carga generalizada de grupo hemo (es decir, hemólisis, transfusión sanguínea, hemorragia gastrointestinal, rabdomiólisis).
Alta ingesta de proteínas en la dieta (especialmente carnes rojas, pescado y, en algunos animales, huevos).
Varios fármacos (p. ej., benzodiacepinas, tetraciclinas, antihistamínicos, metionina, barbitúricos, organofosforados, fenotiacinas, diuréticos [sobredosis], metronidazol [sobredosis] y ciertos anestésicos).
La proteína más encefalogénica reconocida es el grupo hemo (hemoglobina/mioglobina), con síndromes causales que tienen consecuencias similares al consumo de harina de carne roja cruda.
Tratamiento de la encefalopatía hepática en pequeños animales
El tratamiento de la EH aguda implica la estabilización de los signos vitales, la provisión de cuidados de apoyo, la reducción de la formación de neurotoxinas relacionadas con la EH, la mejora del impacto patológico de estas toxinas y la garantía de que las complicaciones metabólicas enmascaradas como EH se reconocen y se tratan correctamente (es decir, deficiencia de tiamina, hipofosfatemia grave o hiponatremia, complicaciones neurológicas inducidas por fármacos y encefalopatías no hepáticas como la meningoencefalitis necrosante o granulomatosa común en los perros de razas pequeñas).
Los animales obnubilados con EH grave tienen riesgo de edema cerebral y herniación cerebral que deben tratarse con manitol (0,5-1,0 g/kg, IV, durante 20 minutos). Estos pacientes han de reclinarse sobre una mesa inclinada con la cabeza erguida (ángulo de 25-35°) para disminuir el empeoramiento del edema cerebral relacionado con la gravedad.
En caso de actividad convulsiva, se recomienda levetiracetam IV. Deben evitarse las benzodiacepinas (interactúan con los receptores de GABA). La alfaxalona, un anestésico neuroesteroide que interactúa con los receptores GABA, también ha de evitarse. Se debe considerar con precaución el uso de cualquier sedante, difiriendo la anestesia inhalatoria si se realizan procedimientos dolorosos que requieran anestesia/analgesia.
En los animales con IHF debido a una hepatopatía tóxica existe la posibilidad de una disfunción mitocondrial. En estos casos, las infusiones de propofol han de evitarse porque este fármaco puede suprimir de forma crítica la beta oxidación mitocondrial. La alimentación esofágica o gástrica debe interrumpirse en los pacientes obnubilados hasta que mejore el estado neurológico y se confirme la motilidad entérica (gástrica e intestinal). La alimentación parenteral no se suele realizar en animales con EH grave aguda.
En la medicina humana y veterinaria, no existe un consenso sobre la idoneidad de la infusión aguda de aminoácidos para corregir la proporción alterada de AACR:AAA. La solución salina intravenosa (NaCl al 0,9 %) se usa inicialmente para corregir la hidratación y para proporcionar las necesidades diarias de líquidos en animales sin hipertensión esplácnica ni ascitis. De lo contrario, se proporciona soporte de fluidos utilizando otros cristaloides equilibrados que contienen menos sodio.
Los fluidos deben suplementarse juiciosamente con dextrosa (dextrosa al 2,5-5,0 %) para evitar la neuroglucopenia, cloruro potásico (escala móvil) y complejo vitamínico B, incluida la tiamina. La tiamina ha de administrarse antes de comenzar las infusiones de glucosa. Los desequilibrios electrolíticos y ácido-base deben controlarse secuencialmente hasta que se estabilicen.
Aunque la monitorización de la osmolalidad plasmática puede ayudar a evitar la hipoosmolalidad plasmática, esto rara vez se hace. La solución de lactato de Ringer y los cristaloides tamponados con acetato deben evitarse solo en animales con EH aguda asociada con IHF; estos tienen el riesgo de alterar el metabolismo del lactato y el acetato.
La modificación directa de las bacterias y toxinas entéricas puede lograrse con enemas de limpieza, seguidos de enemas de retención. Los enemas de limpieza con agua jabonosa tibia o soluciones cristaloides calentadas van seguidos de enemas de retención que contienen lactulosa (3 partes de lactulosa por 7 partes de agua a 20 mL/kg). Los enemas de retención alternativos incluyen solución de povidona yodada al 10 % (20 mL/kg, pero bien enjuagada tras 10-15 minutos de permanencia), neomicina (22 mg/kg mezclada con agua) o metronidazol diluido (7,5 mg/kg suspendidos en agua a 10-20 mL/kg) administrados cada 8 horas hasta que se perciba respuesta neurológica. Los enemas de retención deben mantenerse durante 15-20 minutos mediante el uso de una sonda de Foley inflada en posición rectal.
Las soluciones de lactulosa, metronidazol, neomicina y povidona yodada pueden alterar directamente la microbiota bacteriana del colon, disminuyendo las poblaciones de microorganismos productores de amoníaco. La fermentación de la lactulosa puede restringir aún más la absorción de amoníaco y la actividad de la ureasa (transformando la urea en amoníaco en el colon) por acidificación local. Hay que tener cuidado al utilizar neomicina, ya que puede producirse una absorción sistémica, con el consiguiente riesgo de nefrotoxicidad y ototoxicidad (coclear). El metronidazol debe limitarse a ≤7,5 mg/kg cada 8-12 horas (si también se utiliza metronidazol oral, la administración de la dosis total no debe superar los 7,5 mg/kg); las dosis superiores confieren riesgo de neurotoxicidad (signos clínicos vestibulares inicialmente, ataxia, postración, convulsiones).
La administración oral o instilación rectal de probióticos o simbióticos (probióticos con fibra fermentable) con microorganismos vivos Lactobacillus y Bifidobacterium (cultivos vivos de yogur, varios productos probióticos) también pueden ayudar a reducir los microorganismos productores de amoníaco entérico. Sin embargo, la información sobre la eficacia de esta intervención es limitada.
La disfunción circulatoria sistémica en pacientes con EH es un estado extremadamente inestable (consúltese la sección sobre hipertensión portal y ascitis) con brotes episódicos de citocinas circulantes en ausencia de un episodio o causa desencadenante identificable. En humanos con cirrosis descompensada, el tratamiento con infusiones semanales de dosis altas de albúmina (1-1,5 g/kg) mejora sustancialmente la EH y otras características que contribuyen a este síndrome. Se ha demostrado que las infusiones de albúmina mejoran la función cardiaca (disfunción del ventrículo izquierdo asociada con cirrosis descompensada) contribuyendo a la disfunción circulatoria sistémica asociada a la EH, retrasando la nueva formación de ascitis e impartiendo un efecto inmunomodulador que disminuye la liberación de citocinas inflamatorias que contribuyen a la EH. No hay productos de albúmina específicos de especie disponibles para una intervención similar en perros y gatos con EH cíclica grave.
Apoyo nutricional
Históricamente, el apoyo nutricional incluía recomendaciones dogmáticas sobre la restricción proteica para humanos y animales con insuficiencia hepática y EH. Numerosos estudios en humanos y observaciones clínicas en perros y gatos han desmentido esta suposición. La ingesta de proteínas debe individualizarse en función de la tolerancia del paciente. La mejor estrategia es primero estabilizar al paciente con tratamientos dirigidos a la prevención de la recidiva de la EH.
Inicialmente, se recomienda una dieta modificada con proteínas (es decir, restringida en carnes rojas o pescado, permitiendo proteínas de pollo de carne blanca, vegetales o lácteos). En los perros, un mínimo de 2,5 g de proteína/kg es un punto de partida seguro. La optimización de la ingesta proteica se consigue posteriormente mediante una cuidadosa valoración ascendente de las cantidades proteicas, mientras se monitoriza la tolerancia del paciente.
Se realiza una titulación progresiva de proteínas en incrementos de 0,25-0,5 g/kg en intervalos de 3-5 días para conseguir una ingesta diaria adicional de 1-1,5 g de proteína/kg. Durante el proceso de optimización, es esencial vigilar el estado neurológico y la aparición o disolución de la cristaluria de biurato de amonio. El empeoramiento del estado neurológico o la aparición de cristaluria de biurato de amonio evidencian una intolerancia al nivel proteico.
Sin embargo, es importante investigar también otros trastornos que provoquen EH. Debido a la inestabilidad de los análisis de amoníaco, la medición secuencial de amoníaco no es una estrategia de control fiable. De hecho, no hay características analíticas aparte de la desaparición o aparición de cristaluria de biurato de amonio que documenten un cambio sustancial en el estado de la EH.
En los perros, el yogur probiótico oral como proteína suplementaria puede proporcionar beneficios similares a la administración de lactulosa. Dado que los gatos son carnívoros puros, es esencial alimentarlos con una dieta equilibrada. Inicialmente se aconseja una dieta formulada para la insuficiencia renal leve. La suplementación gradual con carne blanca de pollo puede intentarse para aumentar la ingesta de proteínas en 1 g/kg adicional.
Los animales con EH deben suplementarse con un donante de cisteína; este es el aminoácido limitante para la síntesis de glutatión (GSH). A menudo se usa S-adenosilmetionina con cubierta entérica (SAMe) (20 mg/kg, PO, con el estómago vacío, cada 24 horas). Los comprimidos de GSH pueden proporcionar cisteína; sin embargo, no se produce el transporte de GSH a través de las membranas celulares. Más bien, el GSH se sintetiza dentro de la célula donde se recicla en el ciclo redox del GSH.
La suplementación con tiamina también es muy recomendable, especialmente en gatos con EH (100 mg, PO, cada 12 horas durante 2 días, después 50 mg, PO, a partir de entonces). La deficiencia de tiamina puede causar signos neurológicos que se confunden con la EH y se resolverá rápidamente con la suplementación apropiada (en 48 horas) si se corrige durante las fases agudas. En los animales que necesitan suplementos de glucosa para mantener la euglucemia, los suplementos de tiamina deben iniciarse antes o simultáneamente con las infusiones de glucosa. La tiamina inyectable no se recomienda porque en ocasiones causa colapso vasovagal en perros y gatos y debilidad neuromuscular crítica (a veces mortal).
Modificación del pH entérico, población bacteriana, absorción de amoníaco
La acidificación del pH de la luz entérica, la disminución de la generación y captación de amoníaco entérico, el aumento de la utilización de amoníaco bacteriano, la modificación del microbioma intestinal (aumento de bacterias comensales y la disminución de bacterias patógenas) y la inducción de un efecto laxante (ayuda a la eliminación de toxinas colónicas) puede lograrse con la administración de lactulosa. La lactulosa se considera una intervención fundamental en animales y humanos con EH e hiperamonemia y el tratamiento de referencia con el que se comparan otras medidas de intervención. Una dosis inicial baja (0,25-0,5 ml/kg, PO, cada 8-12 horas) se aumenta hasta conseguir varias deposiciones blandas al día.
La sobredosis de lactulosa puede provocar calambres dolorosos debido a la generación de gas y diarrea líquida grave, lo que induce al cliente a rechazar esta intervención tan eficaz. La lactulosa es un disacárido sintético no digerible por las enzimas de los mamíferos. La fermentación por bacterias entéricas genera ácidos orgánicos que acidifican el pH luminal que atrapa el amoníaco como ion amonio, limitando la permeabilidad de la mucosa. El proceso de fermentación genera una catarsis osmolar (ácidos orgánicos, otros solutos) y el crecimiento de bacterias que "abultan" las heces dando lugar al paso de heces blandas frecuentes. La catarsis elimina directamente el amoníaco y otras toxinas colónicas.
La acidificación del colon disminuye la actividad de las ureasas mucosas y bacterianas (principalmente microorganismos anaerobios del colon), disminuyendo aún más la generación de amoníaco. También inhibe la actividad de la glutaminasa entérica, reduciendo la captación intestinal de glutamina y, por tanto, su posterior metabolismo a amoníaco. La fermentación de la lactulosa también incrementa la incorporación de nitrógeno amoniacal en la síntesis proteica bacteriana (fijación proteica). El lactitol, un disacárido sintético similar a la lactulosa, es menos dulce y menos desagradable para algunos humanos. Sin embargo, no es tan fácil de conseguir como la lactulosa.
La alimentación con productos lácteos también puede lograr un efecto similar al de la lactulosa en animales que no pueden digerir suficientemente la lactosa. Un metaanálisis de la eficacia de la lactulosa en humanos con EH y con cirrosis demostró un notable efecto beneficioso del tratamiento sobre la EH (mínima y superior), la morbilidad global relacionada con el hígado y la tasa de mortalidad por todas las causas. La lactulosa también proporciona una profilaxis eficaz frente al desarrollo de la EH. Los hallazgos recomiendan la lactulosa como tratamiento de primera línea para pacientes hospitalizados con cirrosis y para su prevención.
En humanos, la cirrosis se asocia con disbiosis y cambios en el microbioma colónico con cambios adicionales observados en el microbioma de los pacientes con EH. Se supone que se producen cambios comparables en los animales. Los concentrados de microorganismos probióticos combinados con sustratos de carbohidratos fermentables (p. ej., fructooligosacáridos) parecen modificar beneficiosamente el microbioma entérico en estos pacientes. Los beneficios reflejan la competencia del sustrato, la inhibición del crecimiento relacionada con el pH (ácido) y la limpieza mecánica (catarsis, inducida por los carbohidratos fermentables y la proliferación de organismos comensales). Los efectos colectivos disminuyen la captación de amoníaco, mediadores inflamatorios y oxidativos, lipopolisacárido (endotoxina) y otros productos entéricos tóxicos que contribuyen a la EH.
Los antimicrobianos entéricos también se combinan a menudo con carbohidratos fermentables para disminuir la formación de toxinas entéricas.
Se prefiere el metronidazol a dosis bajas (7,5 mg/kg, PO, cada 12 horas) en perros y gatos, mientras que la amoxicilina (13-15 mg/kg, PO, cada 12 horas) parece ser clínicamente eficaz en algunos gatos. La dosis de metronidazol debe estar restringida o pueden aparecer neurotoxicidad cerebelosa, neurotoxicidad sensitivomotora, ototoxicidad neurosensorial o convulsiones. Esto no se observa con el uso crónico de metronidazol a la dosis restringida en perros o gatos con EH debido a la derivación portosistémica.
No se recomienda el uso de neomicina. La absorción crónica de bajas cantidades de neomicina, un aminoglucósido, en los pacientes hepáticos impone riesgo de ototoxicidad y lesión renal; esto se ha documentado tanto en pacientes caninos como felinos con EH relacionada con la derivación portosistémica congénita.
La rifaximina (registrada para el tratamiento de la EH en humanos en 2010) tiene pocos efectos adversos y ha demostrado ser beneficiosa en la EH en humanos. Hasta la fecha, su uso en animales es limitado. Este antimicrobiano oral semisintético, selectivo para el intestino y no absorbible se deriva de la rifamicina y es un análogo estructural de la rifampicina. Actuando localmente en la luz entérica, la rifaximina inhibe diversas bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas, así como protozoos.
Se ha administrado rifaximina (2,5-5 mg/kg, PO, cada 12-24 horas) en un reducido número de perros y gatos con EH recalcitrante con aparente respuesta positiva. No se ha determinado la dosis óptima y existen escasos informes anecdóticos de hepatotoxicidad. Una alta relación coste-beneficio en humanos ha disminuido su uso para el tratamiento de la EH.
El uso simultáneo de un antimicrobiano con lactulosa puede alterar la fermentación necesaria en algunos pacientes; esto se asocia con la incapacidad para acidificar el pH de las heces (puede probarse con papel tornasol), y la catarsis fallida implica la pérdida de sus otros beneficios. Si esto ocurre, el antimicrobiano debe suspenderse si no está dirigido específicamente a un microorganismo infeccioso.
Intervenciones alternativas o de rescate para la EH hiperamonémica recalcitrante
Gránulos orales de L-ornitina-L-aspartato (LOLA)
En la enfermedad hepática crónica asociada con la EH, la disminución de la desintoxicación del amoníaco de los hepatocitos refleja la pérdida parenquimatosa, el remodelado hepático que impide la perfusión de los hepatocitos y la derivación portosistémica extrahepática. En la EH hiperamonémica crónica recalcitrante a las intervenciones convencionales, la LOLA se ha utilizado como tratamiento de rescate. La LOLA es una sal estable de los aminoácidos L-ornitina y L-aspartato. En humanos se ha utilizado para estimular la síntesis de urea y glutamina alterada asociada con la hiperamonemia.
La LOLA se propone para optimizar la desintoxicación del amoníaco a urea mediante la corrección de bajas concentraciones de L-ornitina, un sustrato limitante del ciclo de la urea. Además, cada aminoácido en la LOLA es un sustrato para las reacciones de transaminación que aumentan la disponibilidad de glutamato para la desintoxicación del amoníaco por la formación de glutamina (hepatocitos centrolobulillares, músculo y cerebro). En humanos, una dosis de 9-18 g por día, dividida cada 8 horas, ha conseguido atenuar la hiperamonemia, pero no ha tenido un efecto notable sobre la tasa de mortalidad. Un ensayo clínico en perros con EH de leve a grave tratados con LOLA (0,154-1,2 g/kg, IV, cada 24 horas (1); 0,03 g/kg/hora de infusión continua en perros con EH grave) no reveló efectos tóxicos, pero no fue más eficaz que un grupo de control de lactulosa.
El uso de la LOLA como intervención requiere el reconocimiento de que el amoníaco no es una toxina independiente que provoca EH, sino solo un factor patógeno. Los beneficios adicionales atribuidos a la administración de LOLA incluyen la protección frente a la sarcopenia impulsada por el amoníaco (regulación por incremento del amoníaco de la miostatina) y un efecto hepatoprotector y antioxidante mal definido.
Suplementación de zinc
El zinc, un micronutriente esencial, desempeña un papel fundamental en un amplio espectro de procesos biológicos y fisiológicos, estando asociado con >300 enzimas/proteínas dependientes del zinc. El zinc proporciona funciones esenciales en el metabolismo celular, la transducción de señales, la proliferación y diferenciación y el inicio/regulación de la expresión génica, las respuestas inmunitarias, el metabolismo de los fármacos y la desintoxicación. También confiere propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.
Como oligoelemento intracelular abundante, el zinc se encuentra en todos los tejidos. Sin embargo, el hígado es el lugar principal del metabolismo del zinc y desempeña un papel crucial en su homeostasis sistémica. En humanos y en modelos de roedores de lesión hepática cirrótica, la deficiencia de zinc limita la desintoxicación del amoníaco hepático y muscular. La deficiencia de zinc o la alteración del metabolismo del zinc en la enfermedad hepática se asocian con concentraciones de zinc por debajo de lo normal; esto se ha relacionado con una ingesta inadecuada, una alteración del metabolismo de proteínas y aminoácidos, una disminución de la extracción hepática de zinc y pérdidas urinarias.
Tanto la ingestión inadecuada de zinc como las pérdidas urinarias excesivas complican la derivación portosistémica. Además, las concentraciones de zinc son suprimidas por citocinas proinflamatorias (principalmente IL-6) y endotoxinas.
La sarcopenia asociada con el catabolismo en la enfermedad hepática y el uso de diuréticos para tratar la ascitis (poliuria) también contribuyen a las pérdidas urinarias de zinc. La insuficiencia hepática del zinc es perjudicial para la desintoxicación del amoníaco porque el zinc es un cofactor esencial para la ornitina transcarbamilasa (enzima esencial del ciclo de la urea) y la glutamina sintetasa (desintoxicación del amoníaco a glutamina en los hepatocitos centrolobulillares, el músculo esquelético y los astrocitos). La disponibilidad insuficiente de zinc puede comprometer la desintoxicación del amoníaco y se ha demostrado que empeora la EH hiperamonémica. La suplementación con bajas dosis de zinc en algunos humanos con EH hiperamonémica mejora el estado clínico al reducir la hiperamonemia.
No se utiliza una forma estándar de zinc y la dosis no está bien establecida para el zinc elemental; la suplementación de zinc elemental para animales con concentraciones supuestamente bajas de zinc en el hígado varía de 0,25 a 2 mg/kg, PO, cada 24 horas.
Los cálculos de zinc elemental reflejan la contribución del zinc al peso molecular de la forma administrada. La composición de zinc elemental de las formas de zinc comúnmente utilizadas incluyen: acetato de zinc = 30 %, gluconato de zinc = 14 %, sulfato de zinc = 23 %. El acetato de zinc puede ser el mejor tolerado de estos.
Se administra una dosis inicial baja en 2 dosis, 30 minutos antes de la alimentación. Dado que no existe una relación lineal directa entre las concentraciones de zinc en el tejido y en el plasma, la medición del zinc en plasma no puede garantizar que se haya logrado la repleción de zinc en el tejido. Las determinaciones de zinc plasmático se registran al inicio del estudio y luego 1-2 semanas después de comenzar la suplementación para demostrar un aumento de la concentración plasmática de zinc, pero no a valores tóxicos (>800 mcg/dL [8 ppm] causa hemólisis). Una dosis demasiado alta de zinc puede provocar irritación gástrica, vómitos e inapetencia. Algunos perros son excesivamente intolerantes a los suplementos de zinc, y desarrollan náuseas o irritación gástrica incluso a dosis bajas.
Hay algunos informes en humanos que usan polaprezinc, un suplemento de zinc bien tolerado que contiene comprimidos de 225 mg que administran 51 mg de un quelato de zinc y 174 mg de L-carnosina. Los Beagles sanos que recibieron polaprezinc a una dosis de 8-20 mg/kg, PO, cada 24 horas, no aumentaron las concentraciones hepáticas de zinc, mientras que 50 mg/kg, PO, cada 24 horas, sí aumentaron las concentraciones hepáticas de zinc, pero también causaron malestar entérico. El uso de polaprezinc en perros con enfermedad hepática está inexplorado.
N-acetil-L-carnitina
La L-carnitina (L-CN) es un micronutriente condicionalmente esencial que orquesta la transferencia de ácidos grasos (AG) de cadena larga desde el citoplasma celular a la membrana mitocondrial interna. Una vez translocados, los AG se liberan y se unen a la coenzima A (CoA) y son acompañados hacia la beta oxidación. El acetil-L-CN (ACL-Cn) es un éster de la L-CN sintetizado en el cerebro, el hígado y el riñón a partir de la lisina y la metionina.
En pacientes con formación de SAMe comprometida, la síntesis de carnitina puede ser insuficiente. Dado que la N-acetil-L-carnitina puede atravesar la barrera hematoencefálica, puede proporcionar grupos acetilo para la energía neuronal. También se ha demostrado que mejora la producción de acetilcolina, favorece la síntesis de fosfolípidos en la membrana (esencial para la reparación y viabilidad celular) y ejerce una influencia antioxidante.
El uso de ACL-Cn en la EH se basa en observaciones realizadas en modelos de roedores de lesión hepática donde se demostró protección neuronal mediada centralmente a nivel de receptores de glutamato cerebrales o metabolismo mitocondrial. Se ha propuesto que la neuroprotección implica una intoxicación atenuada por amoníaco a través de la activación del ciclo hepático de la urea (enzimas), la interferencia con los receptores cerebrales de glutamato o la disminución de los radicales libres oxidativos. Es importante destacar que se cree que la ACL-Cn reactiva la CoA, esencial para modular la proporción acetil-CoA/CoA-sulfhidrilo éster (CoASH) que regula la oxidación mitocondrial del piruvato, el alfa cetoglutarato (íntimamente ligado al ciclo glutamato/glutamina en los astrocitos) y los AG. Los ensayos clínicos controlados con placebo en humanos y el trabajo experimental en modelos de insuficiencia hepática en roedores demuestran una mejora en las métricas de EH y en las concentraciones de amoníaco en plasma.
La ACL-Cn es relativamente atóxica y se ha administrado sin efectos adversos en humanos en coma hepático a una dosis de 2 g/persona, PO, cada 12 horas (~25-30 mg/kg, PO, cada 12 horas). Hay poca experiencia con este tratamiento en perros y gatos, donde actualmente se considera una intervención de rescate para la EH grave. No se trata de un tratamiento independiente para la modulación de la EH. En varios estudios en Beagles sanos de edad avanzada, la administración de 27,5 mg/kg de ACL-Cn durante 4 meses no tuvo efectos adversos; esta se considera una dosis inicial segura para esta intervención. Los gatos con lipidosis hepática tratados con 250 mg de L-carnitina no presentan efectos adversos, por lo que es de esperar que la ACL-Cn pueda usarse de forma similar.
Flumazenilo
Este antagonista del receptor GABA no se recomienda como tratamiento de la EH, aunque algunos pacientes pueden mostrar una mejoría transitoria tras su administración. Inicialmente, este fármaco se propuso para bloquear los receptores GABA endógenos que se consideraba que provocaban la EH. Ahora se sabe que esto refleja la unión de los neuroesteroides a los receptores periféricos de las benzodiacepinas en el cerebro.
En ocasiones, el flumazenilo (0,01 mg/kg, IV) mejora transitoriamente la función cognitiva en perros o gatos con EH manifiesta. Sin embargo, como en los humanos, esta mejoría transitoria no se traduce en una mejor recuperación o supervivencia. Este tratamiento de rescate solo se considera en casos de EH grave que no responden a las intervenciones estándar en pacientes con deterioro de su estado.
Cuando se han administrado benzodiacepinas a un paciente con EH, el flumazenilo puede utilizarse para revertir la sedación excesiva. Dado que la semivida del flumazenilo es más corta que los efectos de las benzodiacepinas, el flumazenilo puede exigir dosis repetidas.
Eliminación o control de los factores precipitantes de la encefalopatía hepática
La EH clínica puede ser provocada o exacerbada por numerosos factores:
Ingesta excesiva de proteínas.
Anemia grave u otras causas de hipoxia.
Sangrado gastrointestinal.
Infección bacteriana o síndrome de sepsis sistémica.
Uso de glucocorticoides (aumento del catabolismo de la proteína tisular) o hiperadrenocorticismo endógeno.
hypoglycemia
Neoplasia diseminada.
Fiebre.
Azoemia o deshidratación (el aumento de BUN aumenta la producción de amoníaco entérico).
Restricción de líquidos debido a la ascitis.
Estreñimiento (aumenta la generación y absorción de toxinas colónicas, incluidas las endotoxinas).
Restricción de líquidos debido a la ascitis.
Estreñimiento (aumenta la generación y absorción de toxinas colónicas, incluidas las endotoxinas).
Alcalosis metabólica (que favorece la producción renal de amoníaco y la captación de amoníaco a través de la barrera hematoencefálica).
Hiponatremia.
Uso de diazepam, analgésicos neuroesteroides o barbitúricos (neuroinhibidores sinérgicos).
Los inhibidores de la bomba de protones, el sucralfato, el control de la fiebre y la infección, la hidratación adecuada, el mantenimiento de la euglucemia y la restricción de la mayoría de los sedantes y muchos anticonvulsivos pueden ayudar a aliviar las complicaciones de la EH. Para consideraciones adicionales, ver Insuficiencia hepática fulminante en pequeños animales.
Referencia
Ahn JO, Li Q, Lee YH, et al. Hyperammonemic hepatic encephalopathy management through L-ornithin-L-aspartate administration in dogs. J Vet Sci. 2016 Sep 30;17(3):431-433. doi: 10.4142/jvs.2016.17.3.431. PMID: 26726023; PMCID: PMC5037314.
