Enfermedades víricas
Las enfermedades víricas asociadas con disfunción hepática incluyen la hepatitis infecciosa canina, el herpesvirus canino, la inyección parenteral inadvertida de una vacuna intranasal de Bordetella bronchiseptica en perros, la peritonitis infecciosa felina y la infección virulenta por calicivirus sistémico en gatos. El parvovirus canino raramente puede producir una lesión hepática como resultado de la sepsis sistémica portal. Un hepadnavirus identificado recientemente en gatos está asociado con el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
La hepatitis infecciosa canina está causada por el adenovirus canino 1. Además de la necrosis hepática aguda, la hepatitis crónica y la fibrosis hepática pueden ser secuelas si los anticuerpos neutralizantes son inadecuados para eliminar la infección durante la fase activa.
El herpesvirus canino afecta a los cachorros neonatos, a los que causa necrosis hepática así como otros cambios sistémicos. Suele ser mortal en cachorros.
La inyección parenteral accidental de la vacuna intranasal de B bronchiseptica en perros puede causar tanto una reacción inflamatoria local en el lugar de la inyección como una degeneración hepatocelular aguda no séptica y necrosis que evoluciona a hepatitis crónica. No existe ningún tratamiento conocido aparte de los cuidados de apoyo para la enfermedad hepática inflamatoria crónica.
El virus de la peritonitis infecciosa felina es un coronavirus que causa inflamación piogranulomatosa difusa y vasculitis. La ictericia, el derrame abdominal, los vómitos, la diarrea y la fiebre son signos clínicos comunes.
El calicivirus sistémico virulento, una variante del calicivirus felino, puede tener tasas de mortalidad del 33-60 % en gatos adultos. Este virus, que se identifica principalmente en poblaciones de refugio o criaderos de animales, causa fiebre intensa, anorexia, edema subcutáneo marcado (especialmente en las extremidades y la cara), ictericia, alopecia y formación de costras y ulceración en la nariz, los labios, las orejas y las patas. Los gatos adultos sufren una afección más grave. La necrosis individual de los hepatocitos que va a la necrosis centrilobular o más extensa se asocia con focos inflamatorios neutrofílicos y depósitos intrasinusoidales de fibrina. Algunos gatos desarrollan inflamación que invade las estructuras portales. Puede desarrollarse hemorragia subcapsular secundaria a vasculitis y necrosis regional.
Un estudio exploratorio de la enfermedad vírica infecciosa en gatos con FIV identificó un nuevo miembro de Hepadnaviridae en una sola muestra de linfoma en 2018, denominado hepadnavirus del gato doméstico (DCH). Un estudio posterior de 390 muestras de suero felino (por otro grupo de investigación) demostró hepadnavirus en el 10,8 % de las muestras. Utilizando la prueba de PCR y la detección vírica de hibridación in situ en muestras de hígado felino fijadas con formol, se identificó el virus en 6 de 14 (43 %) gatos con hepatitis crónica y en 8 de 29 (28 %) con carcinoma hepatocelular (CHC), pero no en gatos con carcinoma biliar (n = 18), quistes biliares multiloculares (n = 4), hepatopatía tóxica (n = 1), colangitis (n = 6), hiperplasia nodular (n = 8) o controles normales (n = 15). Todos los CHC positivos a PCR y 2 de 6 hepatitis crónicas positivas fueron también positivos a hibridación in situ.
La hepatitis crónica positiva a DCH se caracterizó por una inflamación periportal linfocitaria sin diana ductal (es decir, sin evidencia de colangitis). La inflamación en la interfase portal-lobular se caracterizó como una "necrosis fragmentada" ocasionalmente con agregados de hepatocitos apoptóticos/necróticos. Los infiltrados linfocitarios y plasmocitarios mixtos estaban dispersos de forma variable en los sinusoides, formando ocasionalmente agregados.
Los neutrófilos escasos lindaban con los hepatocitos necróticos. Los focos ocasionales de hepatocitos displásicos estaban presentes en todos los gatos con hepatitis crónica asociada al DCH, pero no eran exclusivos del tejido vírico positivo. Se detectaron señales de hibridación in situ tanto nucleares como citoplasmáticas con distribución irregular en la hepatitis crónica y las lesiones de CHC.
Los CHC mostraban atipia celular variable, eran invasivos, tenían pérdida de la arquitectura lobular (fenotipos sólidos o apilados del cordón hepático) y la mayoría también presentaba focos confluentes de necrosis. En comparación con el CHC canino, estas lesiones eran más similares al CHC en humanos.
Queda por demostrar si la infección por DCH es apatógena o está asociada con signos subclínicos o clínicos de la enfermedad en gatos. Sin embargo, su asociación con el CHC, que tiene similitud histológica y características displásicas similares al CHC asociado con la hepatitis B en humanos y al CHC asociado con el hepadnavirus en las marmotas, es más que intrigante.
Infecciones bacterianas
Leptospirosis y enfermedad hepática en pequeños animales
Las infecciones por Leptospira interrogans serovariedades Icterohaemorrhagiae y Pomona y las infecciones crónicas por L interrogans serotipo Grippotyphosa y L kirschneri serotipo Grippotyphosa se han asociado con enfermedad hepática en perros. Otros serotipos también pueden afectar al hígado. La oscilación hacia un aumento marcado de la actividad de las enzimas hepáticas ± hiperbilirrubinemia indica afectación hepática. Sin embargo, estos parámetros pueden reflejar la respuesta hepática a un síndrome de sepsis más que la invasión de órganos específicos en perros gravemente enfermos. En algunos casos, la evidencia clínica de enfermedad hepática es débil.
Las características clínicas y analíticas de la afectación hepática pueden empeorar inicialmente con el tratamiento (fiebre, enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia) debido a una reacción de Jarisch-Herxheimer. Los perros con hepatitis crónica asociada a Leptospira pueden acudir por las características clínicas y analíticas que caracterizan la lesión hepática crónica con hipertensión portal, DPSA y ascitis.
Hallazgos hepáticos microscópicos
La infección por leptospirosis causa vasculitis y daño endotelial que produce infiltrados inflamatorios, isquemia localizada y microhemorragia. Muy a menudo, el hígado es solo uno de los numerosos órganos dañados por este microorganismo. Sin embargo, algunas cepas muestran un trofismo hepático único que causa lesión hepática aislada.
La lesión hepática microscópica vaga clásica asociada a la leptospira es la disociación de hepatocitos o cordones hepáticos desorganizados. En lugar de reflejar simplemente un microorganismo que invade el espacio de Disse, esta lesión refleja una estructura alterada de la unión adherente (cadherina endotelial vascular y cateninas) y filamentos de actina. Según los informes de casos caninos y las series de casos publicados, está claro que numerosas lesiones adicionales están asociadas con la lesión hepática inducida por la leptospira.
Los perros con lesión hepática aislada pueden mostrar infiltrados inflamatorios mixtos de leves a marcados con distribución portal o centrolobulillar (o ambas), así como agregados lobulares. Los infiltrados inflamatorios suelen estar dominados por linfocitos, con menos macrófagos y neutrófilos, y ocasionalmente células plasmáticas. Los infiltrados portales pueden romper la placa limitante y mostrar tropismo del conducto biliar (es decir, colangitis). Sin embargo, en algunos perros se desarrolla una hepatitis piogranulomatosa predominante (portal a distribución aleatoria, de gravedad variable). Ocasionalmente pueden ser evidentes los hepatocitos necróticos.
Más frecuentemente, algunos pequeños agregados dispersos al azar de macrófagos espumosos cargados de hemosiderina (lipogranulomas cargados de hierro) representan localizaciones históricas de pérdida de hepatocitos. La vacuolización simultánea de hepatocitos de tipo glucógeno es frecuente, una respuesta esperada en perros con lesión hepática necroinflamatoria. Según la cronicidad, pueden desarrollarse fibrosis periportal leve, fibrosis portal puente, nódulos regenerativos e incluso cirrosis. Una reacción ductular (proliferación de colangiocitos o epitelio ductal) y cilindros biliares canaliculares también pueden ser evidentes antes del remodelado fibrótico. Los perros con fibrosis extensa y remodelado desarrollan hipertensión portal y ascitis.
Los casos raros con insuficiencia hepática fulminante muestran necrosis hemorrágica centrolobulillar debida a inflamación vascular y pérdida de endotelio sinusoidal. La distribución generalizada de las petequias en las infecciones por leptospira está reconocida desde hace mucho tiempo, y representa una lesión capilar directa o una lesión indirecta por alguna toxina producida por los microorganismos.
Diagnóstico
El diagnóstico definitivo de hepatitis asociada a leptospira no es posible con la tinción rutinaria (es decir, hematoxilina y eosina); la prueba de PCR en sangre u orina no es fiable según el momento de recogida de la muestra. El cultivo bacteriano tampoco es fiable porque los microorganismos pueden requerir el paso a través de otro hospedador biológico antes de crecer en el cultivo. Los títulos serológicos son a menudo difíciles de interpretar a la luz de los antecedentes de vacunación y no demuestran lesiones asociadas a leptospira. La identificación definitiva de las espiroquetas en cortes de biopsia fijadas con formol ha sido posible, pero ha sido complicada con tinciones de plata.
Los métodos más sensibles y objetivos incluyen la prueba de PCR directa del tejido, los métodos inmunohistoquímicos o los métodos de hibridación in situ que confirman directamente los microorganismos asociados con los tejidos y las lesiones. La microscopía ultraestructural (microscopía electrónica de transmisión) también se ha utilizado para detectar microorganismos en el tejido hepático. La tinción con plata de Steiner modificada ha demostrado espiroquetas dentro de los canalículos biliares distendidos. Los métodos inmunohistoquímicos, de hibridación in situ y de microscopía electrónica de transmisión también han confirmado microorganismos intracanaliculares.
De los perros con Leptospira piogranulomatosa por hibridación in situ, se observaron grupos de microorganismos en 8 de 10 perros, identificando potencialmente los microorganismos reproductores. Las bacterias coinfectantes se documentaron en 5 de 10 perros con hepatitis piogranulomatosa asociada a Leptospira, posiblemente implicando el potencial de vigilancia inmunitaria comprometida como un factor predisponente.
Tratamiento
El tratamiento incluye cuidados de apoyo y tratamiento antimicrobiano específico. Las penicilinas se usan inicialmente en la fase aguda (p. ej., ampicilina [22 mg/kg, IV, cada 6 horas] o amoxicilina [22 mg/kg, PO, cada 12 horas]). Se recomiendan los aminoglucósidos (la dosis depende del fármaco utilizado; históricamente se utilizaba la estreptomicina para eliminar la leptospirosis) o la doxiciclina (5 mg/kg, PO, cada 12 horas durante 4 semanas) para tratar la fase de portador. Actualmente no se recomiendan los aminoglucósidos para el tratamiento de la leptospirosis por su alto riesgo de nefrotoxicidad.
Se recomienda tomar precauciones especiales al manipular animales sospechosos de tener leptospirosis (y sus muestras de orina) debido al potencial zoonótico.
Enfermedad de Tyzzer en la enfermedad hepática en pequeños animales
La enfermedad de Tyzzer es un síndrome enterohepático infrecuente pero mortal causado por la bacteria formadora de esporas, variable en la tinción de Gram, filamentosa e intracelular obligada Clostridium piliforme. Las infecciones en perros o gatos se producen con mayor frecuencia en hospedadores inmunodeprimidos, tanto en animales neonatos como en adultos afectados por otras afecciones. El estrés asociado con el transporte, el destete, la superpoblación, la cría insalubre o la inmunosupresión (es decir, administración de glucocorticoides, quimioterapia) o las infecciones inducidas por virus se documentan como afecciones previas.
Dado que C piliforme es un microorganismo entérico comensal en roedores de laboratorio, la infección se suele adquirir por transmisión fecal-oral (es decir, contacto o ingestión de heces de roedores que transportan esporas bacterianas) o se adquiere de otro hospedador infectado. Después de la ingestión, C piliforme penetra y prolifera dentro de las células epiteliales intestinales, lo que da lugar a necrosis/enteritis. Si las condiciones lo permiten (es decir, inmunodepresión, inflamación entérica grave), los microorganismos se trasladan a la circulación portal, colonizan el hígado y pueden diseminarse por vía sistémica. Sobreviene una hepatitis necrotizante multifocal característica.
Las bacterias filamentosas dentro de los hepatocitos aparecen en una orientación caótica entrecruzada o paralela más organizada. Los microorganismos son pálidos con la tinción rutinaria para la encefalopatía hepática (EH), variables en la tinción de Gram (negativos o positivos variables), morados en la tinción de Giemsa y claramente delineados con las tinciones de plata (es decir, método de Warthin-Starry).
Los signos clínicos son de aparición hiperaguda y reflejan enfermedad hepática e intestinal (es decir, letargo, anorexia, malestar abdominal) con una rápida progresión a la muerte en 24-48 horas. Un marcado aumento de la actividad de la ALT precede inmediatamente a la muerte con hiperbilirrubinemia ocasional.
Se necesitan tinciones especiales para identificar microorganismos porque esta bacteria no crece en medios de cultivo habituales. La inmunohistoquímica (IHQ) proporciona un diagnóstico definitivo. No existe un tratamiento eficaz aparte de la prevención.
Infecciones por Mycobacterium y hepatitis piogranulomatosa en pequeños animales
Las micobacterias son bacterias en forma de bacilo, grampositivas y acidorresistentes, ahora clasificadas en los grupos complejo Mycobacterium tuberculosis (CMT, bacterias que forman lesiones tubulares) o micobacterias no tuberculosas (MNT, incluyendo Mycobacterium avium, microorganismos complejos intracelulares y ambientales [derivados del suelo, restos orgánicos, vegetación tropical, aerosoles, protozoos]), que están asociadas con la enfermedad hepática. Los CMT ocasionalmente asociados con la hepatitis piogranulomatosa son M tuberculosis, M microti y M bovis. Las MNT ocasionalmente asociadas con la hepatitis piogranulomatosa son M avium y, rara vez, especies inusuales que son de crecimiento lento (p. ej., M kansasii, M marinum) o de crecimiento rápido (p. ej., M fortuitum, M chelonae).
La sensibilidad a diversas Mycobacterium spp varía entre los mamíferos. Aunque M tuberculosis puede inducir una enfermedad progresiva en humanos, primates no humanos, perros, cerdos y gatos, la infección en mascotas domésticas es infrecuente. Más frecuentes entre los microorganismos del CMT son las infecciones por M bovis y M microti. Las infecciones que causan hepatitis piogranulomatosa a menudo se presentan como un componente de la enfermedad diseminada.
M bovis (especies micobacterianas adaptadas al ganado) en perros se ha relacionado con la alimentación con carne cruda (grandes criaderos de raposeros en Inglaterra alimentados con animales de granja "caídos") y con la exposición a vectores (p. ej., transmisión de perro a perro). M bovis se ha relacionado en múltiples hogares con infecciones felinas derivadas del consumo de leche no pasteurizada o de una dieta de carne cruda distribuida comercialmente (venado); cada brote fue documentado en Inglaterra. M marinum (especie micobacteriana adaptada a los roedores) en los gatos está relacionada con el consumo de carne cruda a través del comportamiento de caza y la exposición a vectores.
Las infecciones sistémicas y hepáticas por M avium se han descrito repetidamente en perros y gatos con sospecha de deficiencias inmunitarias. Algunos informes de casos documentan infecciones por M avium en numerosos perros Bassett Hound y Schnauzer miniatura. Las inmunodeficiencias predisponentes específicas siguen sin aclararse. La infección por M avium también está documentada en gatos Abisinios y Somalíes jóvenes donde se sospechaba una inmunodeficiencia innata no aclarada.
Signos clínicos
Los animales con hepatitis piogranulomatosa pueden presentar ocasionalmente signos clínicos evidentes de afectación hepática. Sin embargo, en comparación con las formas agudas de inflamación hepática, hepatopatía asociada al cobre o hepatotoxicidades, los signos clínicos suelen ser vagos. La infección temprana es subclínica y conduce de manera variable a un curso prolongado y al desarrollo de anorexia, caquexia, debilidad, disnea y fiebre leve y fluctuante. Con frecuencia, la infección ha estado presente durante semanas o meses antes del diagnóstico.
Por lo general, los animales con hepatitis piogranulomatosa presentan aumentos moderados y vacilantes de la actividad de las enzimas hepáticas y ocasionalmente presentan ictericia. Puede haber o no vómitos o diarrea asociados, y a menudo no hay linfadenopatía periférica cuando la lesión dominante es la hepatitis piogranulomatosa. Según las especies de micobacterias implicadas, la vía de exposición y la extensión de la diseminación sistémica, los signos respiratorios, los infiltrados pulmonares intersticiales difusos marcados o las densidades pulmonares focales discretas distribuidas al azar pueden o no ser evidentes. La afectación pulmonar suele acompañarse de linfadenopatía torácica.
La hepatitis piogranulomatosa a menudo se asocia con hepatomegalia. También puede haber nódulos linfáticos abdominales palpables (especialmente en gatos) o lesiones abdominales que representan una linfadenitis piogranulomatosa. La ecografía abdominal puede confirmar la hepatomegalia; el parénquima hepático puede tener una ecotextura nodular normal o vaga (incluso cuando los nódulos macroscópicos son evidentes durante la biopsia o la necropsia). También se puede documentar aumento de tamaño de los nódulos linfáticos hepáticos hiliares o mesentéricos.
Diagnóstico
Lesiones microscópicas del hígado: en la tinción rutinaria con H-E, las características histológicas diagnósticas de la hepatitis piogranulomatosa incluyen infiltrados multifocales de grandes a pequeños dominados por macrófagos y neutrófilos con menos linfocitos y células plasmáticas. Según la gravedad, los infiltrados inflamatorios piogranulomatosos pueden borrar grandes áreas del hígado. Por lo general no hay tropismo zonal ni evidencia de colangitis. Con la cronicidad pueden desarrollarse áreas en expansión de parénquima extinto (áreas desprovistas de tejido hepático funcional).
La identificación de granulomas caseificantes grandes es poco frecuente. Pueden identificarse hepatocitos necróticos en el margen de los focos piogranulomatosos. Los cilindros biliares canaliculares son inconsistentes y varían con la gravedad de la infección. Es frecuente un cambio vacuolar de tipo glucógeno difuso o multifocal.
Tinciones histológicas adicionales y pruebas tisulares: una vez que se identifica un proceso piogranulomatoso, es esencial utilizar una tinción de rodanina para identificar el cobre para descartar los granulomas de cobre erróneos como un proceso piogranulomatoso. La aplicación de tinciones especiales para identificar agentes infecciosos también es imprescindible. La tinción de Gram, Ziehl-Neelsen (ZN), Fite-Faraco (FF), ácido peryódico de Schiff (PAS), Giemsa y plata metenamina de Gomori (GMS) se emplean para identificar bacterias (grampositivas frente a gramnegativas), bacterias acidorresistentes (ZN, FF), protozoos (PAS, Giemsa) y microorganismos fúngicos y espiroquetas (GMS).
Si no se identifica ningún agente infeccioso obvio, después de una revisión meticulosa de tinciones especiales (5 minutos por portaobjetos con abundantes focos piogranulomatosos como lesiones investigadas), las muestras de tejido fijado con formol deben enviarse para una prueba de PCR para detectar micobacterias o bacterias Leptospira. La PCR para micobacterias debe enviarse a un laboratorio certificado por el USDA. Se debe solicitar la hibridación fluorescente in situ utilizando un cebador eubacteriano universal para investigar las bacterias lesionales.
Si los cultivos bacterianos aerobios y anaerobios no se han enviado todavía, se ha de repetir la toma de muestras del hígado afectado. En ese momento, se debe recoger tejido fresco para la prueba de PCR para micobacterias y Leptospira porque el tejido fresco tiene mejor precisión que el tejido fijado con formol para este procedimiento.
Prueba de liberación de interferón gamma (IFN-gamma) (IGRA): La IGRA, desarrollada originalmente para el diagnóstico de M bovis en el ganado vacuno, se ha adaptado para perros, gatos y humanos. Esta prueba se puede realizar usando una prueba de sangre completa heparinizada a partir de la cual se extraen células mononucleares. El principio de la prueba es una demostración de la producción de IFN-gamma por linfocitos T efectores sensibilizados circulantes periféricos específicos de antígeno cuando se exponen a antígenos micobacterianos.
En el ganado vacuno, esta prueba tiene una alta sensibilidad (81,8-100 %) y especificidad (88-99 %) para la detección de microorganismos del complejo M tuberculosis. Tiene una utilidad diagnóstica igual o superior a la prueba cutánea de la tuberculina en humanos y es más fácil de realizar. La IGRA demostró tener una sensibilidad del 100 % para la detección de infecciones por el complejo Mycobacterium tuberculosis en gatos y se aplicó con éxito para contener y controlar las infecciones por el complejo Mycobacterium tuberculosis en una perrera grande de Foxhounds y para identificar infecciones en perros con alto riesgo de transmisión por vectores de M tuberculosis (expuesto a esputo que contiene M tuberculosis en Sudáfrica). La utilidad diagnóstica de la IGRA para el diagnóstico de micobacterias no tuberculosas aún no se ha demostrado claramente; la prueba puede ayudar a confirmar el diagnóstico de micobacterias si se identifican bacterias acidorresistentes en muestras citológicas o histológicas.
Si todavía no se han evaluado la radiografía torácica y la ecografía, se deben realizar estas valoraciones diagnósticas. El hallazgo de anomalías pulmonares, lesiones masivas o nódulos linfáticos grandes puede proporcionar tejidos adicionales para la evaluación histológica, la citología, el cultivo y la prueba de PCR. Los aspirados citológicos que muestran una respuesta piogranulomatosa deben revisarse meticulosamente para detectar bacterias intracitosólicas en los macrófagos con una tinción rutinaria de Wright-Giemsa, tinción de Gram y tinción acidorresistente.
Con la de Wright-Giemsa (una tinción de Romanowsky), las bacterias aparecen como pequeños bacilos "blancos-transparentes" sin teñir debido a su superficie cerosa impermeable (la tinción acidorresistente permeabiliza la capa cerosa). Se puede utilizar un frotis citológico no teñido para la prueba de PCR, aunque el inoculado es pequeño y los hallazgos negativos no descartan la infección.
El cultivo de micobacterias puede requerir hasta 3 meses o más para crecer, por lo que se deben utilizar otros métodos de prueba mientras tanto. Incluso cuando las micobacterias se confirman con la tinción de ZN, solo el 50 % de los cultivos son positivos.
Tratamiento
Algunos animales con hepatitis micobacteriana piogranulomatosa se presentan en las últimas etapas de la enfermedad con una enfermedad diseminada que justifica un pronóstico grave. Aquellos con enfermedad menos sistémica son candidatos para el tratamiento antimicrobiano. Los protocolos de tratamiento recomendados se basan en la opinión de expertos sobre el tratamiento de las infecciones por micobacterias humanas, perfeccionada por la experiencia veterinaria. Los protocolos de tratamiento para los gatos se examinan mejor que para los perros.
Un primer paso para recomendar el tratamiento es informar al propietario del curso prolongado de la administración de antimicrobianos polimodales para lograr la remisión clínica; la curación no puede ser un resultado garantizado. En segundo lugar, según las especies diagnosticadas de Mycobacterium, se debe aclarar el potencial de zoonosis.
Cuando se considera un protocolo de tratamiento, es importante reconocer que los estudios epidemiológicos en humanos muestran una disminución en la aparición de cepas micobacterianas resistentes a los fármacos con el tratamiento multimodal. Los estudios también demuestran la poca fiabilidad de la selección de protocolos terapéuticos basados en las predicciones de la sensibilidad del cultivo. Los protocolos de tratamiento humano no se pueden aplicar directamente en los pacientes veterinarios porque algunos de los fármacos más comúnmente recomendados pueden provocar efectos renales, hepáticos o neurotóxicos (p. ej., isoniacida y etambutol), o neuritis óptica (p. ej., etambutol), o son ineficaces frente a M bovis (la pirazinamida, el análogo pirazínico de la nicotinamida, también se ha descrito como hepatotóxico para los gatos).
Para los gatos, los fármacos de primera línea incluyen:
Rifampicina.
Pradofloxacino (mejor perfil de seguridad retiniana sobre otras fluoroquinolonas y con eficacia probada frente a muchas micobacterias en comparación con las fluoroquinolonas más antiguas).
Un macrólido, por lo general azitromicina debido a su patrón de dosificación una vez al día (alternativamente claritromicina o clindamicina).
Los tres fármacos pueden administrarse juntos una vez al día, lo que aumenta el cumplimiento terapéutico. El protocolo combinado se administra durante 3 meses y luego se continúa durante 2 meses después de la resolución de los signos clínicos.
La isoniacida, un fármaco de uso frecuente en humanos con infecciones por micobacterias, se administra solo si la rifampicina no se tolera o si existe evidencia de resistencia del microorganismo. Se han descrito diversas intoxicaciones relacionadas con fármacos en humanos y animales tratados con isoniacida. En particular, este fármaco puede provocar insuficiencia renal aguda y hepatotoxicidad, aunque son menos frecuentes que los efectos neurológicos.
Se cree que la neurotoxicidad refleja la depleción tisular inducida por fármacos y las concentraciones de piridoxina circulante (vitamina B6). La isoniacida se une directamente a la piridoxina, formando hidrazonas de isoniacida-piridoxina que se eliminan rápidamente en la orina. Estos productos también inhiben competitivamente la piridoxina cinasa, esencial para la conversión de la piridoxina a su forma fisiológicamente activa (piridoxal 5'-fosfato).
El piridoxal 5'-fosfato es un cofactor esencial para la descarboxilasa del ácido glutámico, la enzima limitante en la síntesis del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un importante neurotransmisor inhibitorio. La disminución de las concentraciones de GABA en el SNC produce neuroexcitación (es decir, espasmos, hipertonicidad, convulsiones). La disminución del piridoxal 5'-fosfato también provoca acidemia láctica, inhibiendo la conversión de lactato a piruvato en el ciclo de Krebs. La contractura muscular inducida por convulsiones también puede intensificar la acidemia láctica. Finalmente, se ha propuesto que el riesgo elevado de hepatotoxicidad por isoniacida en perros refleja su capacidad disminuida para convertir el fármaco original en metabolitos no tóxicos por acetilación (es decir, los perros carecen de N-acetiltransferasa).
En animales con afectación pulmonar, el tratamiento se prolonga hasta un mínimo de 6 meses, seguido de 2 meses después de la resolución de las anomalías radiográficas. M avium y otras MNT tienen una resistencia inherente notablemente variable, de modo que los fármacos de protocolo de primera línea no siempre son eficaces. Los fármacos de segunda línea para estos microorganismos incluyen la claritromicina como alternativa a la azitromicina y la doxiciclina como alternativa a la fluoroquinolona. Los fármacos de tercera línea incluirían el etambutol, la clofazimina y la isoniacida debido a su riesgo de toxicidad.
Riesgos zoonóticos
Dado que las diferentes micobacterias causan síndromes clínicos superpuestos y tienen un riesgo zoonótico variable, es importante la discriminación definitiva de las especies implicadas. Existe riesgo zoonótico asociado con el grupo CMT, y es obligatorio declarar estas infecciones a los funcionarios de sanidad estatales. Se debe aconsejar a los humanos que cuidan o cohabitan con animales infectados, especialmente aquellos con vigilancia inmunitaria disminuida, que consulten con su médico personal para un control y asesoramiento apropiados.
Impacto hepático de las infecciones bacterianas y sepsis extrahepáticas e intrahepáticas en pequeños animales
La infección y la sepsis extrahepáticas pueden causar colestasis e hiperbilirrubinemia. Los animales con trastornos crónicos que causan estasis del flujo biliar o con neoplasia hepática crónica son más propensos a desarrollar infecciones intrahepáticas.
La formación de bilis depende de:
Una función apropiada de los transportadores de bilis hepáticos.
Un citoesqueleto intacto (orquesta el transporte de vesículas y la contracción canalicular).
Las uniones celulares intactas que obstruyen los canalículos biliares frente a las fugas; también son esenciales para mantener la polaridad celular y las comunicaciones intercelulares.
Las cascadas de señales intracelulares reguladoras de los transportadores de membrana (expresión y localización).
Muchas funciones esenciales para la formación de la bilis y la coleresis se ven afectadas negativamente por la sepsis, en ausencia de una lesión hepática de redireccionamiento, que provoca colestasis molecular.
La sepsis denota la presencia de bacterias u otros microorganismos infecciosos o sus toxinas diseminadas por vía sistémica. Las infecciones extrahepáticas y el "síndrome de sepsis" pueden causar hiperbilirrubinemia colestásica. Tanto las infecciones por gramnegativos como por grampositivos pueden provocar este fenómeno. Puede observarse hiperbilirrubinemia antes de la infección sospechada o documentada. El hígado desempeña un papel crucial en la sepsis, proporcionando una defensa de primera línea frente a la diseminación bacteriana. Sin embargo, también puede ser el receptor de lesiones debido a la respuesta del hospedador (inflamación y elaboración de citocinas).
La colestasis molecular puede estar causada directamente por productos bacterianos o secundaria a la respuesta inflamatoria del hospedador. La hiperbilirrubinemia puede variar de moderada a marcada, mientras que los aumentos de las enzimas hepáticas suelen ser modestos.
Este tipo de ictericia se ha documentado en leptospirosis (perros), piometra séptica, poliartritis, endocarditis y rinosinusitis (después de rinoscopia y biopsia), y secundaria a procedimientos dentales, enteritis por parvovirus, dermatitis bacteriana grave, infección/abscesos por mordedura y abscesos y síndromes de sepsis mal definidos por Cuterebra. El tratamiento se dirige al proceso patológico subyacente y al microorganismo que causa la infección.
El aumento de la actividad enzimática hepática en la septicemia/sepsis no hepática puede reflejar diseminación bacteriana al hígado (diseminación sinusoidal embólica multifocal que causa focos inflamatorios o necróticos), lesión de los hepatocitos asociada con la liberación de citocinas, hipoxemia que afecta a la integridad microvascular o hipotensión que disminuye la perfusión hepática. Puede ser difícil determinar si existe una lesión hepática directa o una infección sin una biopsia hepática. La biopsia hepática, sin embargo, no se recomienda en estos casos.
Colestasis molecular
Se describen brevemente los mecanismos importantes. Las endotoxinas (lipopolisacáridos [LPS] y otras toxinas bacterianas) provocan la liberación de citocinas proinflamatorias en las células de Kupffer (p. ej., factor de necrosis tumoral [TNF]-alfa, IL-6, IL-1-beta). Esto da lugar a una regulación a la baja y una actividad alterada o una relocalización de los transportadores biliares en las membranas de los hepatocitos, canaliculares y de los conductos. Estos cambios están coordinados por receptores nucleares y factores de transcripción.
La disminución de la expresión de acuaporina 8 (un efecto postranscripcional mediado por el TNF-alfa) limita el transporte de agua canalicular, importante para el flujo biliar normal. El aumento de la producción de óxido nítrico (NO), impulsado por la inducción de LPS de la NO sintasa en las células endoteliales de Kupffer y sinusoidales, también progresa en la colestasis molecular:
La inducción de NO disminuye la secreción de cloro y bicarbonato hacia los conductos biliares, importantes para la fluidez biliar normal.
La inducción de NO aumenta la permeabilidad de la unión estrecha (en las membranas canaliculares) que por lo general protege el gradiente osmótico que ayuda a la producción de bilis.
Las contracciones canaliculares que suelen ayudar a impulsar el flujo biliar se reducen por la acumulación local de NO.
Después del inicio de la colestasis molecular, la acumulación intrahepatocitaria de ácidos biliares también aumenta la colestasis molecular. Las concentraciones elevadas de ácidos biliares citosólicos regulan a la baja la expresión de ciertos transportadores de ácidos biliares y también relocalizan la expresión de los transportadores, retrayéndolos de la superficie a la orientación citosólica y, por tanto, alterando su función. Estos cambios, así como otros no descritos aquí, son transitorios y reversibles una vez erradicada la infección.
La colestasis molecular puede contribuir a la hiperbilirrubinemia en animales con insuficiencia hepática aguda, enfermedad hepatobiliar crónica y colestasis hepatobiliar. Estos pacientes tienen predisposición a la infección bacteriana sistémica y a la endotoxemia debido a la alteración de la función de las células de Kupffer hepáticas. Dado que las células de Kupffer representan la mayor población de macrófagos fijos del organismo, esto compromete sustancialmente el aclaramiento hepático de las bacterias que circulan desde la circulación esplácnica. Además, la colestasis mecánica (es decir, obstrucción del conducto biliar, colangitis grave, ductopenia desarrollada) también aumenta el riesgo de translocación bacteriana entérica.
Esta vulnerabilidad refleja una disminución de la IgA biliar en la interfase de la mucosa entérica, donde suele limitar la translocación bacteriana. También refleja la disbiosis bacteriana entérica debida a un medio ácido biliar alterado (disminución del flujo de ácidos biliares enterohepáticos) que favorece a los patógenos bacterianos sobre los comensales. En la insuficiencia hepática aguda fulminante, la presencia de sepsis y colestasis molecular puede quedar enmascarada por fiebre, hipoglucemia y leucocitosis que también pueden representar signos clínicos de lesión hepática.
Los animales con trastornos hepáticos crónicos, colestasis mecánica o lesiones tumorales neoplásicas (es decir, carcinomas hepatocelulares) tienen más probabilidades de desarrollar infecciones intrahepáticas. Los factores de riesgo asociados con la infección transmitida por la bilis incluyen edad avanzada, episodios recientes de colangitis, colecistitis séptica, colelitiasis y cualquier causa de ictericia obstructiva (colestasis mecánica).
Hepatitis hipóxica o isquémica
La hepatitis hipóxica o isquémica puede complicar la colestasis metabólica y la sepsis, lo que provoca un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas. Este síndrome se desencadena por un aporte inadecuado de oxígeno (es decir, hipoxia hipoxémica, falta de transporte de oxígeno [hipoxia anémica]) o por una disminución de la perfusión sinusoidal. La rotura multifocal de la perfusión sinusoidal puede reflejar:
Microtrombos o agregados de fibrina.
Eritrocitos agrupados.
TEN de neutrófilos (trampas extracelulares de neutrófilos que se unen a patógenos).
Émbolos bacterianos.
Aberturas sinusoidales estrechadas por células de Kupffer activadas abultadas.
Función alterada y vasorregulación del endotelio sinusoidal.
Estos procesos también pueden contribuir a la hiperbilirrubinemia. Una característica diagnóstica clave de la hepatitis hipóxica o isquémica es su rápida reversibilidad una vez que se corrige la causa subyacente.
Colangiopatía isquémica o asociada a sepsis
La excepción a los procesos anteriores, en términos de reversibilidad, es cuando la hipotensión asociada a la sepsis es lo suficientemente grave como para comprometer la perfusión arterial del plexo vascular peribiliar. En contraste con el parénquima hepático, que recibe un doble aporte sanguíneo (arteria hepática y vena porta), el árbol biliar intrahepático se basa exclusivamente en pequeñas ramas arteriales hepáticas. En consecuencia, la hipotensión persistente puede causar lesión isquémica del conducto pequeño y pérdida irreversible de elementos ductales (ductopenia).
Este proceso está asociado con el aumento de las actividades de la fosfatasa alcalina (FA) y la gamma-glutamil transferasa (GGT) y la hiperbilirrubinemia persistente. El diagnóstico requiere una ecografía hepática para descartar causas obvias de colestasis mecánica y, finalmente, una biopsia hepática para confirmar la involución y la pérdida del conducto.
Tratamiento de la sospecha de colestasis metabólica y hepatitis hipóxica
Las intervenciones deben dirigirse al proceso subyacente que causa infección, hipotensión, hipoxemia o anemia. Mientras se esperan los resultados del cultivo y la sensibilidad (de tejidos, sangre, derrames o bilis), se deben administrar antimicrobianos que protejan frente a oportunistas entéricos, evitando fármacos que se metabolizan ampliamente en el hígado. La combinación de una penicilina resistente a betalactamasas, metronidazol (7,5 mg/kg, PO, cada 12 horas, restricción de dosis debido a colestasis) y enrofloxacino (2,5-5 mg/kg, PO, IM o IV, cada 12 horas) horas) proporciona protección de amplio espectro que también puede cubrir la causa de la sepsis.
Los tratamientos generales destinados a reducir la lesión hepática incluyen la administración de N-acetilcisteína, alfa tocoferol a dosis bajas y S-adenosilmetionina biodisponible (SAMe). Estas estrategias aumentan la integridad de la microvasculatura, mejoran el intercambio microvascular de oxígeno en la sepsis, ayudan a proteger frente a la translocación y la colonización bacterianas entéricas, pueden aumentar la respuesta inmunitaria innata y proporcionan protección antioxidante frente al impacto oxidante de las citocinas inflamatorias relacionadas con la sepsis. Pueden ser necesarios suplementos de oxígeno y vasopresores para la hipotensión persistente que no responde a la expansión de volumen. Los pacientes con anemia clínica deben recibir apoyo con transfusión de concentrados de eritrocitos.
Enfermedades micóticas
Micosis sistémicas en pequeños animales
La afección hepática puede desarrollarse con micosis sistémicas, como blastomicosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis (perros y gatos), y criptococosis (gatos), que suelen reflejar una infección diseminada. La afectación hepática única es extraordinariamente infrecuente. Las características clínicas de las infecciones fúngicas sistémicas con afectación hepática están dominadas por signos respiratorios, gastrointestinales, cutáneos, oculares o del SNC, más que por la hepatopatía clínica.
La consideración de la exposición geográfica ayuda a declarar las consideraciones diagnósticas. Las infecciones fúngicas sistémicas se suelen adquirir a partir de nichos ambientales únicos reconocidos en América del Norte. No obstante, existen numerosos lugares en el mundo donde la exposición también se reconoce para cada una de ellas:
Blastomyces dermatitidis es endémica en el este de EE. UU., especialmente alrededor de los Grandes Lagos, a lo largo de los valles de los ríos Ohio y Misisipi, y en los estados del sudeste, con pequeños focos endémicos en el nordeste (la región del río San Lorenzo que se extiende hasta Canadá y los Adirondacks en el norte de Nueva York).
La histoplasmosis es endémica en América del Norte, y se extiende desde los estados centrales hasta el oeste de Virginia y el centro de Texas, con casos esporádicos en California y el oeste de Canadá.
Coccidioides immitis es endémica de las regionesde la zona de vida baja de Sonora (suelo semiárido a árido, elevaciones bajas del nivel del mar) en el sudoeste de EE. UU., particularmente en Arizona (Tucson y Phoenix) y en el centro-sur de California en el valle de San Joaquín.
Cryptococcus spp son endémicas de la Columbia Británica en Canadá (especialmente en la isla de Vancouver, C gatti) y el noroeste del Pacífico en EE. UU. Además, las infecciones criptocócicas se han adquirido por exposición íntima a heces de aves (palomas).
En particular, cualquiera de estas micosis sistémicas se puede encontrar en animales sin exposición geográfica conocida, y la tierra para macetas de interior se considerada un vector de infección plausible.
Características analíticas
Las manifestaciones hematológicas son inespecíficas y pueden consistir en anemia leve no regenerativa, leucocitosis neutrofílica leve, desviación a la izquierda ocasional con células tóxicas y monocitosis variable. Los hallazgos bioquímicos séricos a menudo incluyen una concentración de albúmina de normal a inferior a la normal e hiperglobulinemia variable (a veces notablemente elevada). Puede desarrollarse hipercalcemia secundaria a la actividad 1 alfa hidroxilasa de los macrófagos (esto aumenta las concentraciones de 1,25 OH calciferol). Como alternativa, también puede contribuir la invasión fúngica del hueso (es decir, blastomicosis, coccidioidomicosis).
Los incrementos en la ALT y la AST son a menudo menores, si están presentes, con incrementos más notables en la FA sin incrementos coordinados en la GGT. Esto probablemente refleja la inducción de enzimas hepáticas por citocinas inflamatorias o afectación ósea osteolítica. La hiperbilirrubinemia se desarrolla en un pequeño subgrupo de perros con enfermedad diseminada; no está claro si esto implica directamente al hígado o refleja una inflamación sistémica. El análisis de orina no suele ser contributivo, con la excepción de que la proteinuria patológica se asocia a menudo con la coccidioidomicosis.
Diagnóstico por imagen
Las características radiográficas suelen estar dominadas por patología pulmonar y afectación ósea (en la blastomicosis y coccidioidomicosis). La hepatitis piogranulomatosa puede asociarse con un hígado de normal a levemente grande. La ecografía abdominal en la enfermedad diseminada puede revelar linfadenopatía hiliar mesentérica o hepática y lesiones focales ocasionales en riñones, bazo o hígado y un derrame abdominal. Los perros con hepatitis piogranulomatosa pueden no tener cambios perceptibles o pueden mostrar nódulos mal definidos. La vesícula biliar y las estructuras de los conductos biliares extrahepáticos suelen estar dentro de los límites normales.
Diagnóstico
El diagnóstico de micosis sistémicas diseminadas a menudo se sospecha primero sobre la base de la evaluación citológica de los tejidos aspirados (nódulos linfáticos, bazo, hígado o líquido recogido de los órganos afectados). Con afectación hepática, la citología por aspiración hepática puede revelar el agente causal. Sin embargo, los elementos fúngicos se distribuyen de forma errática, de modo que se puede pasar por alto un diagnóstico. Por consiguiente, para confirmar el diagnóstico se utilizan pruebas de anticuerpos o antígenos frente a los agentes sospechosos, pruebas de PCR de muestras, tinciones especiales de tejidos o IHQ.
Tratamiento
Consúltese Introducción a las infecciones fúngicas en animales para una descripción más detallada del tratamiento de la micosis sistémica. La hepatitis piogranulomatosa puede complicar la tolerancia al fármaco si las lesiones graves borran >50 % de la masa hepática funcional o si el paciente tiene hepatopatía colestásica.
Micosis oportunistas poco frecuentes en pequeños animales
Además de las micosis sistémicas endémicas, en las infecciones diseminadas puede haber afectación hepática con hongos oportunistas poco frecuentes. Estas infecciones suelen estar asociadas con lo siguiente:
Predisposición por inmunosupresores (es decir, administración crónica de glucocorticoides, tratamiento con protocolos de inmunomodulación, especialmente ciclosporina).
Los que están siendo tratados con fármacos citotóxicos.
Diabetes mellitus.
Sospecha de inmunodeficiencia relacionada con la raza (es decir, perros Pastores Alemanes, deficiencia congénita de vitamina B12).
Las infecciones también pueden producirse después del desarrollo de disbiosis entérica (es decir, administración crónica de antibióticos) o la inoculación gastrointestinal de microorganismos inusuales (es decir, ulceración de AINE, enfermedad inflamatoria intestinal [EII] grave, dehiscencia quirúrgica de un sitio de enterotomía, linfoma entérico).
La infección hepática provoca una inflamación piogranulomatosa. En general, los signos clínicos reflejan el proceso inflamatorio y los órganos afectados y no implican directamente una infección fúngica. En consecuencia, el diagnóstico definitivo se retrasa porque inicialmente se suele intentar un tratamiento de apoyo. Los perros Pastores Alemanes adultos jóvenes son propensos a desarrollar infecciones invasivas con hongos y otros patógenos saprófitos, sospechosos de reflejar una inmunodeficiencia congénita.
Signos clínicos
Los signos clínicos pueden incluir pirexia variable, pérdida de peso, hiporexia, letargo, vómitos y diarrea. En animales con afectación del SNC o inoculaciones con afectación musculoesquelética, pueden ser obvias las alteraciones de la marcha, la ataxia u otros signos neurológicos (es decir, infección ósea, discoespondilitis, osteomielitis o invasión del SNC). Las pruebas hematológicas y bioquímicas no especifican la naturaleza de la infección. La demostración de los elementos fúngicos en los tejidos afectados y la clasificación molecular del hongo invasor son necesarias para el diagnóstico definitivo.
El descubrimiento de hongos en la bilis sin afectación fúngica sistémica es raro, pero se ha asociado con Candida spp y Cyniclomyces guttulatus en perros con EII tratados con inmunosupresores. C guttulatus forma parte de la microbiota gastrointestinal normal de los conejos silvestres y domésticos, los cobayas, las liebres y las chinchillas. El hongo ocupa una única interfase celular vegetativa entre la mucosa gástrica y la ingesta sin incitar la respuesta del hospedador. Nunca se ha asociado a lesiones patológicas en estas especies hospedadoras.
Una encuesta de perros con diarrea frente a perros sanos sin diarrea (estudios en tres países) concluyó que no había evidencia directa de que C guttulatus fuera un patógeno primario en los perros. Un estudio confirmó que no existe relación entre la eliminación de C guttulatus fecal con nistatina y la diarrea recurrente (57 perros con C guttulatus estudiados). La ingestión de heces caninas de especies hospedadoras es la fuente sospechosa de la adquisición de C guttulatus en perros. El único informe de C guttulatus en la bilis demostró una infección bacteriana polimicrobiana concomitante compatible con la translocación desde el aparato digestivo como fuente de infección.
Candida spp en pequeños animales
Candida spp son habitantes normales de la mucosa alimentaria, respiratoria superior y urogenital de los mamíferos, y pueden causar infecciones locales oportunistas (en la boca, vagina, orejas, perineo, pliegues cutáneos). La diseminación sistémica es poco frecuente y suele reflejar un estado inmunocomprometido. Las infecciones sistémicas por Candida también han seguido a la cateterización intravenosa o urinaria crónica. La morfología de Candida en los tejidos no siempre es una forma simple de levadura; también puede transformarse en pseudohifas (cadenas de estructuras similares a levaduras alargadas e hifas tubulares).
En los cortes tisulares, los microorganismos suelen estar incrustados en la inflamación piogranulomatosa; los microorganismos pueden identificarse con cortes de tejido teñidos con H-E, pero se identifican más fácilmente con ácido peryódico de Schiff (PAS), plata metenamina de Gomori (GMS) y tinción de Gram.
La observación de numerosas levaduras ovales de 2-6 mcm, cadenas de levaduras ovaladas que forman pseudohifas y verdaderas hifas en preparaciones citológicas o cortes histológicos prioriza la consideración de Candida spp. El diagnóstico definitivo se confirma mediante cultivo, IHQ o prueba de PCR. La candidiasis invasiva se asocia con una alta tasa de mortalidad; a menudo está implicada C albicans.
Aspergilosis diseminada en pequeños animales
La aspergilosis sistémica o diseminada (Aspergillus terreus y A deflectus son especies causales especialmente problemáticas) y las infecciones infrecuentes por Penicillium spp (por lo general P purpurogenum) se encuentran ocasionalmente. Los perros Pastores Alemanes tienen predisposición, lo que implica una inmunodeficiencia relacionada con la raza. La diseminación generalizada puede afectar al hígado; sin embargo, estos pacientes no presentan signos clínicos o características analíticas que impliquen una hepatopatía primaria.
Signos clínicos
Los signos clínicos de la aspergilosis diseminada son inespecíficos y pueden incluir fiebre, anorexia, pérdida de peso, debilidad, letargo, vómitos, tos y sonidos pulmonares ásperos y dolor o discapacidad neurológica asociada a la invasión ósea (discoespondilitis u osteomielitis). Cuando están presentes, los signos neurológicos varían en gravedad (de mayor a menor frecuencia: ataxia, paresia, obnubilación mental, ceguera [coriorretinitis, panoftalmitis], inclinación de la cabeza, movimiento en círculos y convulsiones).
Características analíticas
Las características analíticas de la aspergilosis diseminada también son variables y pueden incluir leucocitosis con desviación a la izquierda, hiperglobulinemia, azoemia, hipercalcemia, hipoalbuminemia, aumento de las actividades de la ALT y la FA e isostenuria en perros azoémicos. Las imágenes radiográficas pueden revelar discoespondilitis u osteomielitis como la lesión predominante que conduce a la presentación clínica. Las radiografías torácicas pueden revelar derrame pleural, infiltrados pulmonares, linfadenopatía esternal, efecto de masa mediastínica craneal o nódulos cavitados inusuales. La ecografía abdominal puede revelar (de mayor a menor frecuencia): linfadenomegalia, anomalías renales, esplenomegalia con nódulos o masas hipoecoicas, ecodensidad parenquimatosa hepática alterada (hipoecogenicidad moteada), trombos venosos y derrame abdominal.
Diagnóstico
Los perros con aspergilosis diseminada suelen presentar enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico, por lo general >1 mes. Dado que estos hongos son contaminantes ambientales comunes, la inmunosupresión o la inoculación inusual aumentan el riesgo de infección. A terreus tiene un mayor potencial de dispersión sistémica debido a la producción de esporas accesorias que crecen directamente en las hifas (se observa in vitro y en el tejido infectado). Se considera que estas facilitan la diseminación hematógena y pueden interrumpir la perfusión microvascular (capilar).
Con estos microorganismos, los aspirados de tejido o los cortes histológicos revelan hifas fúngicas ramificadas septadas. El diagnóstico requiere mayor detalle, caracterizado por cultivos de tejido, sangre u orina, pruebas de PCR o detección serológica o urinaria de antígenos o anticuerpos. Aunque la aspergilosis diseminada suele tener un pronóstico grave, algunos perros han logrado remisiones prolongadas (de meses a años) con un tratamiento antifúngico crónico. No hay grandes estudios observacionales que guíen las recomendaciones de tratamiento para la aspergilosis sistémica.
Los fármacos más utilizados incluyen el itraconazol, el voriconazol, el posaconazol o la anfotericina B. No se recomienda el fluconazol porque Aspergillus spp son intrínsecamente resistentes a este fármaco. La aspergilosis diseminada conlleva un pronóstico de reservado a grave, ya que suele ser una enfermedad rápidamente progresiva refractaria al tratamiento. Se ha descrito un caso de un Pastor Alemán joven con Aspergillus que sobrevivió >3 años sin tratamiento antifúngico específico.
Feohifomicosis en pequeños animales
La feohifomicosis denota infección por hongos dematiáceos (pigmentados) pertenecientes a más de 60 géneros (los órdenes incluyen Pleosporales, Ochroconiales, Chaetothyriales, Capnodiales, Dothideales, Botryosphaeriales, Microascales, Sordariales, Calosphaeriales y Ophiostomatales). Las especies que causan feohifomicosis en pacientes veterinarios han incluido Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Curvularia, Exophiala, Fonsecaea, Moniliella, Phialophora, Ramichloridium, Scolecobasidium y Ulocladium, entre otras.
Los hongos causales son ubicuos en la naturaleza con distribución mundial y suelen ser saprófitos del suelo no patógenos. Aunque con mayor frecuencia causan infecciones cutáneas o subcutáneas, en ocasiones estos microorganismos se diseminan causando infecciones oportunistas potencialmente mortales en hospedadores inmunodeprimidos (es decir, especialmente en animales tratados con ciclosporina) o en hospedadores con exposiciones extraordinarias.
La infección diseminada con afectación hepática causa hepatitis piogranulomatosa y frecuentemente se asocia con derrame abdominal y peritonitis. La vía de entrada en la infección diseminada puede permanecer desconocida debido al retraso prolongado entre la infección y la enfermedad clínica y por los tratamientos antimicrobianos empíricos.
Signos clínicos
La biopsia hepática muestra hifas irregularmente septadas o células levaduriformes como microorganismos solitarios o agregados enmarañados. Los hongos aparecen pigmentados (marrón/gris) en las preparaciones citológicas o en los cortes histológicos. Sin embargo, el pigmento melánico puede pasar desapercibido en las hifas ligeramente pigmentadas y puede identificarse en frotis no teñidos con el ajuste del condensador microscópico para aumentar el contraste refráctil. El pigmento también puede identificarse mediante el uso de una tinción de melanina (tinción de Fontana-Masson).
Diagnóstico
El diagnóstico definitivo de la feohifomicosis se logra mediante el cultivo fúngico de muestras de aspiración o biopsia recogidas de tejidos infectados o nódulos linfáticos regionales. La identificación definitiva se consigue basándose en la morfología de las colonias y los conidios y en la secuenciación del gen del ARN ribosomal. Los resultados del cultivo que implican feohifomicosis deben interpretarse en colaboración teniendo en cuenta las características morfológicas de las muestras diagnósticas; los hongos pigmentados son omnipresentes en el medio ambiente y el crecimiento en el cultivo puede reflejar contaminantes (entorno de la piel o el pelo del paciente).
Tratamiento y pronóstico
La infección que afecta al hígado suele estar avanzada en el momento del diagnóstico y puede no responder al tratamiento antifúngico. El tratamiento de las lesiones no resecables con itraconazol (10 mg/kg, PO, cada 24 horas) puede lograr la remisión. Sin embargo, dado que la recidiva es frecuente, se ha recomendado la administración prolongada del fármaco (es decir, durante 6-12 meses o más).
Se ha sugerido que el voriconazol y el posaconazol son más eficaces que el itraconazol, pero son más caros. Además, el voriconazol tiene efectos adversos sustanciales en los gatos y no se recomienda en esta especie.
El voriconazol a largo plazo a 7-10 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 10-12 meses fue eficaz en el control de la feohifomicosis intracraneal en un perro y de la peritonitis micótica en otro. Las afecciones que provocan inmunosupresión han de controlarse o eliminarse (es decir, administración de ciclosporina, hiperadrenocorticismo).
Está justificado un pronóstico grave para los pacientes con feohifomicosis diseminada.
Prototecosis en pequeños animales
La prototecosis es una infección oportunista rara causada por algas ambientales del género Prototheca, perteneciente a la familia Chlorellaceae de algas unicelulares saprófitas, aerobias e incoloras. Estos microorganismos tienen distribución mundial y se encuentran abundantemente en nichos ambientales con agua corriente o estancada contaminada por heces frescas de humanos o animales, tierra, alimentos en descomposición o vegetación, aguas residuales tratadas, leche de vaca infectada (mastitis por Prototheca) y peceras insalubres. La infección sistémica rara en perros puede provocar una hepatitis piogranulomatosa. La inmunosupresión aumenta el riesgo, y las razas Boxer y Collie tienen aparentemente predisposición.
Prototheca se considera un mutante aclorófilo de Chlorella, un alga verde que contiene clorofila y que rara vez causa infección en los perros. Estos microorganismos son similares en forma y tamaño (redondos a ovalados, 5-30 mcm, con una pared celular gruesa), y se reproducen asexualmente por endoesporulación (los esporangios liberan esporangiosporas en el tejido). Chlorella es verde, debido a un gran cloroplasto único que domina la célula; también tiene numerosos gránulos de almidón (birrefringentes en microscopía polarizada de muestras no teñidas o teñidas con encefalopatía hepática [EH]).
Los gránulos de almidón y las paredes celulares en Chlorella son positivos en la tinción de PAS (negativos después de la digestión con amilasa [diastasa]). Prototheca solo tiene pequeños protoplastos citosólicos, no grandes cloroplastos, ni gránulos de almidón, pero tiene una pared celular similar positiva a PAS. Aunque el color verde de Chlorella puede ser lixiviado durante la fijación/procesado del tejido, las preparaciones húmedas de muestras teñidas con Giemsa todavía muestran su tono verde. Las diferencias morfológicas discretas se caracterizan mejor ultraestructuralmente.
Signos clínicos
La prototecosis diseminada es una enfermedad grave, implacablemente progresiva. En los perros, la duración media de la enfermedad es de ~4 meses, pero es bastante variable. Los signos clínicos incluyen letargo, vómitos y diarrea episódica del intestino grueso con sangre fresca, antes de la diseminación manifiesta. La diseminación sistémica a los ojos provoca ceguera (coriorretinitis granulomatosa, uveítis, panoftalmitis y desprendimiento de retina); el dolor óseo y la cojera están causados por la osteomielitis de los huesos largos y los signos del SNC se atribuyen a meningoencefalitis granulomatosa multifocal o efectos de tipo masa (pueden progresar a obnubilación y convulsiones).
La enfermedad hepática no se presenta como una enfermedad aislada. La diarrea es a menudo el primer signo de infección y puede persistir durante varios meses antes de que la enfermedad progrese. El colon se considera la fuente de entrada, lo que implica una exposición oral.
Características analíticas
Las características analíticas varían ampliamente, reflejando la diseminación orgánica. El hemograma completo puede no presentar anomalías importantes aparte de una anemia no regenerativa. Las anomalías bioquímicas incluyen hiperglobulinemia variable, aumento de las enzimas hepáticas que refleja hepatitis piogranulomatosa, azoemia con invasión renal y albúmina y colesterol por debajo de lo normal, que reflejan pérdidas entéricas. El análisis de orina puede revelar microorganismos Prototheca.
Las radiografías pueden evidenciar una osteomielitis. La ecografía abdominal puede revelar linfadenomegalia o engrosamiento mural del colon sin un cambio notable de la ecogenicidad parenquimatosa hepática. La colonoscopia evidencia una mucosa ulcerada hiperémica e irregularmente engrosada.
Histológicamente, la invasión hepática causa una hepatitis piogranulomatosa, con necrosis hepática variable y microorganismos libres o fagocitados. Los microorganismos pueden identificarse usando tinciones de H&E, GMS y PAS. Las biopsias del colon muestran una marcada inflamación e infiltración mucosa y transmural. Se ha documentado la invasión de la microvasculatura colónica y los trombos prototecales intravasculares. Los nódulos linfáticos grandes también muestran inflamación y microorganismos piogranulomatosos.
Diagnóstico
El diagnóstico de Prototheca sp diseminada se ha logrado mediante citología por raspado rectal, biopsia colónica endoscópica o cultivo de orina, heces o tejido. El microorganismo crece en 72 horas en agar sangre o agar dextrosa Sabouraud a 25-37 °C, produciendo colonias lisas, blancas y cremosas, parecidas a levaduras. La morfología de las algas (esporangiosporas) se demuestra usando la tinción con azul de algodón con lactofenol. La especiación molecular define el microorganismo infectante.
Tratamiento y pronóstico
No se ha establecido un tratamiento óptimo debido a la infrecuencia de las infecciones por prototecas. El tratamiento con anfotericina B complejada con lípidos se considera obligatorio (tratamientos semanales, quincenales) combinado con la administración continua de una tetraciclina e itraconazol. Este tratamiento polimodal ha logrado una remisión de hasta 1 año en algunos casos caninos. El uso solitario de antifúngicos azoles tiene un efecto limitado; el ketoconazol no es eficaz.
La mayoría de los perros con hepatitis piogranulomatosa y diseminación sistémica están gravemente enfermos en el momento de la presentación, lo que justifica la eutanasia. El examen de necropsia establece el diagnóstico. Algunos perros con prototecosis cutánea han sobrevivido con tratamiento; en un caso, también se detectaron microorganismos en la orina, lo que sugiere una diseminación rápida antes de la aparición de los signos clínicos típicos. Se considera Prototheca zopfii como la causa más frecuente de infección diseminada en perros.
Enfermedades protozoarias
Toxoplasmosis en pequeños animales
La toxoplasmosis puede causar insuficiencia hepática aguda asociada a necrosis hepática. Toxoplasma gondii se encuentra más frecuentemente en gatos que son positivos al virus de la inmunodeficiencia felina o al virus de la leucemia felina. En los gatos, la infección extraintestinal mortal puede seguir a una infección aguda debido a la replicación abrumadora de los taquizoítos (intracelulares) en el hígado, los pulmones, el páncreas o el SNC. Los gatitos con infección transplacentaria o transmamaria desarrollan una enfermedad grave que puede presentarse como enfermedad hepática grave.
La enfermedad hepática causada por la toxoplasmosis es rara en perros, pero cuando se encuentra en un hospedador inmunocomprometido o en perros jóvenes, también implica una infección sistémica. Los perros jóvenes pueden estar infectados simultáneamente con el virus del moquillo canino; en ellos, la enfermedad tiene un inicio agudo y es rápidamente mortal.
Los signos clínicos en animales con toxoplasmosis hepática incluyen fiebre, letargo, vómitos, diarrea, ictericia y derrame abdominal, además de signos clínicos que reflejan afectación pulmonar, ocular o neuromuscular.
Las características analíticas en animales con afectación hepática incluyen aumento de la ALT, la AST y a menudo la CK (que refleja mionecrosis/inflamación en animales con infección diseminada), hiperbilirrubinemia y con frecuencia hiperglobulinemia (policlonal).
El diagnóstico definitivo se establece cuando los microorganismos se identifican en muestras histológicas, corroboradas por PCR o tinción IHQ. Las muestras de aspiración no pueden diferenciar definitivamente Neospora caninum desde taquizoítos de T gondii. El hallazgo de ooquistes de T gondii en las heces felinas no puede distinguir la infección activa. En los perros, esto significa coprofagia de las heces felinas.
Las lesiones hepáticas se caracterizan por una reacción piogranulomatosa necroinflamatoria asociada con taquizoítos o bradizoítos de T gondii. El hallazgo de esta asociación respalda el diagnóstico de toxoplasmosis clínica. Ocasionalmente, la inflamación tisular dificulta la identificación de los microorganismos y requiere IHQ o PCR para lograr el diagnóstico.
El diagnóstico tisular en perros se complica por el aspecto morfológico similar de T gondii y N caninum. La IHQ y la prueba de PCR específica de especie pueden diferenciar estos microorganismos.
El diagnóstico de la toxoplasmosis puede ser difícil sin un diagnóstico basado en los tejidos. Un título de IgM positivo indica una exposición reciente o signos clínicos de toxoplasmosis, mientras que los títulos de IgG pueden reflejar infecciones crónicas y animales que carecen de signos clínicos de la enfermedad. Consúltese Toxoplasmosis en animales para obtener detalles sobre las opciones de pruebas diagnósticas.
El tratamiento de T gondii se consigue con clindamicina (12,5 mg/kg, PO o IM, cada 12 horas durante 4 semanas), considerado actualmente el fármaco de elección. Dado que la clindamicina se metaboliza en el hígado, puede ser necesaria una disminución de la dosis si hay insuficiencia hepática grave. La clindamicina oral debe ir seguida de agua o comida para prevenir la irritación esofágica. En algunos casos, el tratamiento inicial se combina con antiinflamatorios glucocorticoides para proteger frente al daño tisular debido a la respuesta del hospedador a la muerte del protozoo. Una combinación de antimicrobianos trimetoprima-sulfamida se considera de segunda línea debido al potencial de reacciones farmacológicas idiosincrásicas relacionadas con las sulfamidas.
El pronóstico del paciente depende de la extensión del debilitamiento y el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico inicial y de la inmunosupresión predisponente. A pesar de la mejora con el tratamiento, los animales deben considerarse infectados crónicamente y, por lo tanto, deben someterse a vigilancia para detectar la enfermedad recrudescente. La reactivación de una infección latente puede seguir al inicio del tratamiento inmunosupresor (es decir, ciclosporina).
Leishmaniosis en pequeños animales
La leishmaniosis canina es una enfermedad multisistémica causada por protozoos parásitos del género Leishmania, más común en animales que han vivido en países mediterráneos, Portugal, Oriente Medio y algunas partes de África, India y América Central y del Sur. Se necesita un flebotomino vector para la transferencia de hospedador a hospedador.
Leishmania se encuentra ocasionalmente en perros en EE. UU. (especialmente en los Foxhounds), donde actualmente no hay flebotominos identificados o un vector sustituto. Dado que la leishmaniosis tiene una larga incubación y un desarrollo prolongado de la enfermedad, la relacionada con los viajes explica algunos casos esporádicos. Una encuesta serológica de más de 12 000 perros (Foxhounds, otras razas, incluidos cánidos silvestres) y 185 humanos en 35 estados y 4 provincias canadienses identificó Foxhounds infectados con Leishmania spp en 18 estados y 2 provincias canadienses, pero no hubo evidencia de infección en humanos.
La leishmaniosis en América del Norte parece estar muy extendida en los Foxhounds y se limita a la transmisión de perro a perro o por transfusión de sangre. La forma visceral de la leishmaniosis afecta al hígado, causando inflamación linfoplasmocitaria crónica progresiva y mediada por macrófagos y hepatitis piogranulomatosa.
Los signos clínicos de la enfermedad aparecen después de una incubación crónica de hasta 7 años después de la inoculación. El pronóstico de Leishmania spp es muy variable; muchos perros eliminan la infección y algunos permanecen infectados de forma persistente pero subclínica, mientras que un pequeño porcentaje desarrolla una enfermedad grave y potencialmente mortal. Es esta población la que desarrolla la enfermedad hepática. Los perros que resisten la infección persistente manifiestan una fuerte respuesta inmunitaria de los linfocitos T.
Las manifestaciones clínicas asociadas con la afectación hepática incluyen fiebres oscilantes con letargo, atrofia muscular insidiosa y pérdida de peso, hiporexia, palidez, ulceraciones orales, esplenomegalia, linfadenomegalia periférica y abdominal prominente y hepatomegalia infrecuente. Las complicaciones hematológicas inmunomediadas pueden evolucionar a trombocitopenia y trombopatía que producen hemorragia espontánea (es decir, epistaxis o melena). Otras complicaciones inmunitarias incluyen la aparición de autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares [ANA] en hasta ~50 %) y trastornos circulantes relacionados con inmunocomplejos, es decir, poliartropatía, miositis, uveítis, vasculitis y glomerulonefritis, que a menudo evolucionan a un síndrome nefrótico. No se produce enfermedad hepática clínica aislada.
Las características analíticas en perros con afectación hepática pueden incluir anemia no regenerativa de leve a moderada, trombocitopenia leve y recuentos y distribuciones leucocitarias variables. En ocasiones, la aparición de linfocitosis a la luz de la linfadenomegalia periférica y abdominal justifica la preocupación por el linfoma. Las características bioquímicas séricas pueden incluir hipoalbuminemia variable, hiperglobulinemia de leve a marcada, azoemia renal y aumentos de las enzimas hepáticas de leves a moderados (hasta 5 veces los límites de referencia, aumento de la FA > aumento de transaminasas).
El aumento de la FA probablemente corresponde a un fenómeno de inducción atribuible a citocinas inflamatorias, ya que la vacuolización simultánea de tipo glucógeno es común en estos perros. La actividad de la FA también puede reflejar la proliferación perióstica asociada a la invasión ósea por las leishmanias. La bilirrubina total suele estar dentro de los límites de referencia, pero puede aumentar levemente. La radiografía abdominal puede revelar esplenomegalia o hepatomegalia modesta. La ecografía abdominal suele revelar linfadenomegalia y esplenomegalia, con o sin hepatomegalia.
La respuesta histológica hepática se caracteriza por infiltrados mixtos linfoplasmocitarios e histiocíticos dentro y adyacentes a los tractos portales y las venas centrales circundantes. A medida que aumenta la gravedad, hay lesiones granulomatosas o piogranulomatosas difusas, pero distribuidas al azar, que pueden afectar a los macrófagos epitelioides y a los macrófagos parasitados. Los sinusoides hepáticos muestran células de Kupffer activadas (células hiperplásicas hinchadas) y linfocitos con menos células plasmáticas. Es frecuente la vacuolización difusa o multifocal de los hepatocitos no degenerativos, así como los hepatocitos ocasionales que sufren degeneración globosa.
Son infrecuentes la necrosis o apoptosis de los hepatocitos, la fibrosis sinusoidal disecante, la colangitis y el desarrollo de nódulos regenerativos.
El diagnóstico definitivo de Leishmania como causa de enfermedad hepática requiere la demostración de microorganismos en el tejido hepático mediante IHQ. Las pruebas que utilizan métodos moleculares con sangre periférica pueden ser engañosas porque los animales clínicamente normales en regiones endémicas pueden albergar signos crónicos de infección.
El tratamiento rara vez es curativo y el pronóstico para animales debilitados con enfermedad hepática activa es malo. Se debe informar a los propietarios de que el objetivo terapéutico es el control más que la curación y que las recidivas pueden requerir un tratamiento repetido o de por vida. En ausencia de insuficiencia renal se recomienda una dieta rica en proteínas. El tratamiento actual de primera línea implica la administración combinada de antimoniato de meglumina (100 mg/kg, SC, cada 24 horas durante 4 semanas) y alopurinol (10 mg/kg, PO, cada 12 horas hasta que los signos clínicos se resuelvan y la serología cuantitativa se convierta en negativa).
Los efectos complementarios que se cree que aumentan la eficacia del tratamiento implican la inhibición de las enzimas protozoarias por parte de los antimoniales pentavalentes y la lesión del ADN protozoario, junto con la interferencia del alopurinol en la síntesis de proteínas protozoarias. Este protocolo ha logrado una remisión clínica completa o casi completa que oscila entre ~65 % y el 100 % de los casos. En pacientes sin enfermedad renal clínicamente manifiesta, la mejoría clínica debería ser evidente en varios meses.
El tratamiento específico más común recomendado en EE. UU. es el alopurinol (7-20 mg/kg, PO, cada 8-24 horas) administrado durante 3-24 meses o de forma indefinida; otros tratamientos de primera línea incluyen antimoniato de meglumina (100 mg/kg, IV o SC, cada 24 horas), estibogluconato sódico (30-50 mg/kg, IV o SC, cada 24 horas) o anfotericina B liposomal (0,25-0,5 mg/kg, IV, cada 48 horas hasta alcanzar una dosis total de 5-10 mg/kg). Otros numerosos fármacos de segunda línea también han ayudado a controlar las infecciones. Se remite al lector a un análisis terapéutico más completo en otra parte de este texto.
Hepatitis piogranulomatosa en pequeños animales
La hepatitis granulomatosa o piogranulomatosa puede reflejar un amplio abanico de causas, entre las que se incluyen diversas enfermedades infecciosas, lesión hepática iniciada por fármacos o toxinas (DILI), inflamación autoinmunitaria o idiopática mediada por el sistema inmunitario o un proceso idiopático. La diferenciación de la causa probable requiere un escrutinio cuidadoso de la historia clínica del paciente y las prácticas de cuidado, la enfermedad clínica, los hallazgos físicos y analíticos y los detalles revelados en el examen de la muestra de la biopsia, con una inspección meticulosa de agentes infecciosos.
A menudo, una hepatitis piogranulomatosa no es una entidad patológica aislada. Un primer paso es considerar los signos clínicos sistémicos del paciente y revaluar los hallazgos físicos, inspeccionando las características que implican un proceso patológico diseminado. También se deben dar consideraciones específicas a:
Exposiciones ambientales (viajes, granja, industria, alojamiento).
Exposiciones a animales (domesticados y silvestres).
Prácticas de cría, que incluyen la dieta suministrada (carne cruda en raciones caseras o preparadas comercialmente) y suplementos nutricionales como la medicina/tintura holística, nutracéutica y tradicional china.
Alimentación con golosinas especiales (es decir, golosinas de carne seca, masticables de piel cruda), especialmente los fabricados en países con normas de fabricación poco estrictas.
Aparición de fármacos recientemente introducidos, incluidos los antihelmínticos profilácticos; preventivos frente a pulgas, garrapatas y dirofilariosis; y cualquier vacuna administrada recientemente.
La línea de tiempo entre el inicio de la enfermedad y los cambios en cualquiera de estas variables debe examinarse en busca de asociaciones coincidentes. Los trastornos infecciosos plausibles o endémicos han de considerarse a la luz de los antecedentes y los hallazgos clínicos y analíticos. Deben emplearse métodos serológicos o moleculares fiables para detectar enfermedades infecciosas plausibles, incluidos los agentes rickettsiales.
Las secciones de biopsia han de inspeccionarse meticulosamente en busca de agentes infecciosos. Sin embargo, hay que descartar la confusión con el desarrollo de granulomas de cobre (a veces caracterizados como focos piogranulomatosos). Esto se hace mediante la aplicación de una tinción de rodanina en cortes de tejido; la rodanina tiñe el cobre de un vivo rojo anaranjado. Este proceso ilustra la asociación entre la necrosis celular patológica iniciada por el cobre, la acumulación de cobre en los hepatocitos y los granulomas multifocales.
El uso de tinción con ácido rubeánico para la detección de cobre está totalmente desaconsejado, ya que son difíciles de evaluar en medio de un proceso inflamatorio. A partir de entonces, se deben solicitar tinciones especiales que puedan dilucidar la presencia de microorganismos infecciosos, que de otro modo pasarían desapercibidos en la tinción rutinaria de H-E.
Si todavía no se han presentado cultivos aerobios y anaerobios bacterianos y fúngicos, estos han de efectuarse retroactivamente con un segundo procedimiento de muestreo. Si se hace esto, se deben congelar porciones de esta biopsia para futuras estrategias de análisis (es decir, los procedimientos de PCR realizados en tejido congelado son más precisos que las muestras fijadas con formol).
Si las tinciones especiales no revelan causas infecciosas, los cultivos bacterianos y fúngicos son negativos y la serología para posibles trastornos infecciosos no implica una causa plausible, entonces los cortes de biopsia hepática deben enviarse para la hibridación fluorescente in situ (FISH) para la detección general de eubacterias y específicamente para Leptospira. También debe enviarse una prueba de PCR para micobacterias patógenas (utilizando cortes de biopsia fijadas con formol o congeladas) a un laboratorio de pruebas certificado.
Una variedad de agentes bacterianos pueden iniciar esta respuesta patológica, incluyendo agentes fúngicos oportunistas sistémicos e inusuales; numerosas bacterias, como las micobacterias; y protozoos y algas. Mientras que la infección por Bartonella rara vez evoluciona con este patrón de lesión en humanos, esto no se ha documentado en pacientes felinos o caninos, según el conocimiento del autor. Es importante destacar que hay perros con hepatitis piogranulomatosa que dan negativo en todas las pruebas para detectar causas infecciosas pero todavía responden al tratamiento antimicrobiano de amplio espectro. El tratamiento como agente único con doxiciclina, enrofloxacino, azitromicina y amoxicilina-ácido clavulánico ha resuelto la hepatopatía piogranulomatosa en casos seleccionados.
Después de prestar atención a las consideraciones diagnósticas descritas anteriormente, se recomienda la presentación de una prueba de anticuerpos antinucleares (ANA). Si los resultados de una prueba de ANA son positivos, se debe solicitar una preparación de células de lupus eritematoso (LE). Esta consideración se lleva a cabo porque la inflamación piogranulomatosa también puede tener una patogenia autoinmunitaria o inmunomediada.
Lo que se considera un título de ANA positivo elevado varía con el laboratorio que realiza la prueba; se debe consultar al anatomopatólogo clínico in situ. Los resultados positivos de una prueba de ANA con o sin resultados positivos de una preparación de células de LE sugieren una desregulación inmunitaria. Estos pacientes encajan en una categoría de hepatitis granulomatosa/piogranulomatosa inmunomediada, un diagnóstico de exclusión que requiere inmunomodulación.
Cualquier problema ambiental o relacionado con la cría que se descubra debe rectificarse inmediatamente. Cualquier nuevo suplemento o medicamento reciente debe suspenderse (reemplazarse usando alternativas de una clase de fármaco diferente). Desafortunadamente, con la DILI, un proceso piogranulomatoso puede no resolverse con la suplementación o la interrupción del fármaco, como se ha demostrado con el ketoconazol y el diclofenaco en los perros. Algunos de estos pacientes necesitan inmunomodulación.
Los casos de hepatitis piogranulomatosa sin causa demostrable siguen siendo enigmáticos. Estos se tratan con inmunomodulación después de una evaluación concienzuda, como se describe aquí. La inmunomodulación se suele realizar con una combinación de dosis bajas de glucocorticoides intermitentes (cada 48 horas) con azatioprina o micofenolato en lugar de comenzar con ciclosporina. Existe la creencia generalizada de que se desarrollan infecciones más complicadas después de iniciar el tratamiento con ciclosporina.
Los pacientes tratados con azatioprina deben someterse a evaluaciones basales y luego secuenciales de las enzimas hepáticas (0, 1, 2, 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento) para detectar una posible hepatotoxicidad grave (la ALT aumenta a >5 veces coincidiendo con el inicio del tratamiento). Si se usa micofenolato, la dosis diaria total debe dividirse en una estrategia de dosificación cada 8 horas para evitar efectos gastrointestinales y lograr concentraciones plasmáticas eficaces del fármaco. La eficacia de este fármaco puede evaluarse mediante la evaluación de la supresión de IL-2. Cualquier signo que sugiera la aparición de un síndrome infeccioso justifica la suspensión inmediata de la inmunomodulación.
Como la patogenia de la inflamación piogranulomatosa implica citocinas inflamatorias asociadas con linfocitos T, células dendríticas y macrófagos, la lesión oxidativa se impone a las células regionales. Los hepatoprotectores y antioxidantes, incluyendo SAMe biodisponible, dosis bajas de vitamina E y fosfatidilcolina, deben administrarse como se sugiere para la hepatitis crónica.
La respuesta esperada al control de una etiología infecciosa es la curación de la hepatitis piogranulomatosa. En los perros en los que esto se ha convertido en un proceso inmunomediado, la inmunomodulación reducirá las lesiones, pero no las eliminará por completo. La regresión de la lesión es difícil de determinar basándose solo en los perfiles secuenciales de las enzimas hepáticas, porque la hepatitis piogranulomatosa no se suele coordinar con incrementos extremos en las actividades de la ALT o la AST. Se necesita una biopsia hepática para documentar la resolución. Si se hace esto, es esencial tomar muestras de múltiples lóbulos hepáticos debido a la distribución desigual o irregular de las lesiones dentro y entre los lóbulos hepáticos en algunos pacientes.
