Los factores de los fármacos antimicrobianos incluyen el mecanismo de acción, la disposición del fármaco, y la resistencia. Los veterinarios en EE. UU. deben prestar especial atención a la directiva sobre piensos veterinarios (Veterinary Feed Directive) y se les anima a consultar las regulaciones más actuales de la US FDA.
Mecanismo de acción
Los antimicrobianos pueden agruparse en categorías generales basadas en la farmacocinética que optimiza la actividad antimicrobiana. El hecho de que un fármaco se clasifique como dependiente de la concentración o dependiente del tiempo es importante para diseñar una pauta de dosificación.
Los fármacos dependientes de la concentración son más eficaces cuando las concentraciones máximas del fármaco en el lugar de la infección superan la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo infeccioso en 10 veces o más. Los fármacos dependientes de la concentración también tienen un largo efecto posantimicrobiano, particularmente hacia los microorganismos gramnegativos. Este efecto da lugar a una inhibición continuada del crecimiento microbiano después de una breve exposición al fármaco. Para estos fármacos es más importante la dosis que el intervalo de dosificación.
Para los fármacos dependientes del tiempo, las pautas posológicas deben diseñarse de modo que las concentraciones del fármaco permanezcan por encima de la CMI durante la mayor parte del intervalo de dosificación. Para tales fármacos puede ser necesario aumentar la dosis para superar la CMI de los microorganismos; sin embargo, el intervalo debe diseñarse para mantener las concentraciones.
El mecanismo de acción (MdA) de los agentes antimicrobianos determina si es probable que la acción antibacteriana sea bactericida o bacteriostática, y si la relación entre la concentración plasmática del fármaco y la CMI del microorganismo depende de la concentración o del tiempo. El MdA a menudo está relacionado con el mecanismo o mecanismos por los que surge la resistencia. Para algunos antimicrobianos, el MdA también se relaciona con el mecanismo o mecanismos de toxicidad. Si se va a considerar la terapia combinada, se deben elegir fármacos con MdA que se complementen entre sí.
Los principales MdA de los agentes antimicrobianos, con ejemplos de cada tipo, son los siguientes (consulte también Agentes antibacterianos):
Inhibición de la síntesis de la pared celular: betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas), glucopéptidos (vancomicina), bacitracina, fosfomicina.
Deterioro de la función de la membrana celular: polimixina B, colistina.
Inhibición de la síntesis proteica mediante la unión a una sola subunidad ribosómica (tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosamidas) o a ambas subunidades ribosómicas (aminoglucósidos).
Inhibición de la síntesis y replicación del ADN: novobiocina, quinolonas, metronidazol.
Inhibición de la ARN polimerasa dependiente de ADN: rifamicinas.
Inhibición del ácido fólico y, por consiguiente, de la síntesis de ADN: sulfamidas, trimetoprima.
Copyright © 2023 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA and its affiliates. Todos los derechos reservados.
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Disposición del fármaco
La eliminación farmacológica (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de los antimicrobianos puede afectar a la eficacia del tratamiento y debe influir en el diseño de la pauta posológica.
Muchos antimicrobianos se administran oralmente. Las excepciones incluyen los que pueden ser destruidos por la acidez GI (p. ej., algunos betalactámicos, particularmente las penicilinas) o por los microbios (en los rumiantes) y los que son insuficientemente inestables para las preparaciones orales.
La ingesta de alimentos puede afectar a la absorción de algunos fármacos, principalmente las tetraciclinas (excepto la doxiciclina) y las fluoroquinolonas. No se puede suponer que un fármaco que tiene una biodisponibilidad oral muy alta en una especie tenga una biodisponibilidad igualmente alta en otra. Por ejemplo, la biodisponibilidad oral del ciprofloxacino es buena en las personas, pero regular o insignificante en perros y caballos.
La mayoría de los antimicrobianos deben llegar potencialmente a muchos tejidos corporales. Los antimicrobianos que tienen una distribución limitada al líquido extracelular (es decir, fármacos hidrosolubles), incluyen los betalactámicos, la fosfomicina, los aminoglucósidos y algunos miembros de las sulfamidas y tetraciclinas. En general, los fármacos que son hidrosolubles se distribuyen bien en el líquido extracelular de la mayoría de los órganos, pero hay excepciones. Por ejemplo, solo ~30 % de la amoxicilina llega a las secreciones traqueobronquiales, y su distribución en los santuarios farmacológicos es limitada. Las dosis de estos fármacos deben incrementarse, especialmente para las cepas consideradas sensibles en las pruebas de sensibilidad antimicrobiana, pero con CMI que se acercan al punto de corte del CLSI (consulte Interpretación del cultivo y pruebas de sensibilidad). Los fármacos liposolubles se distribuyen a una mayor variedad de tejidos y pueden alcanzar los microorganismos intracelulares. Los fármacos liposolubles incluyen las fluoroquinolonas, los macrólidos, la clindamicina, muchas sulfamidas y la doxiciclina y la minociclina. Algunos fármacos se caracterizan por volúmenes de distribución superiores a 1 L/kg, lo que indica que el fármaco se acumula o queda atrapado en algunos lugares.
Varios antimicrobianos experimentan metabolismo hepático, y algunos fármacos (p. ej., ceftiofur y enrofloxacino) metabolizados a un metabolito activo que puede contribuir sustancialmente a la actividad antimicrobiana. Algunos fármacos experimentan una excreción sustancial o exclusiva en la bilis, como los macrólidos, la minociclina (y parte de la doxiciclina) y la clindamicina. Para estos fármacos se debe tener cuidado en las especies con una microbiota GI que está sujeta a alteraciones antimicrobianas. Muchos fármacos se excretan por vía renal y posteriormente se concentran en la orina, incluidos los betalactámicos, los aminoglucósidos, la mayoría de las fluoroquinolonas y varias tetraciclinas.
Virulencia y resistencia
La resistencia a los antimicrobianos es una causa frecuente de fallo del tratamiento. La resistencia es una respuesta natural a la exposición a toxinas, incluidos los antimicrobianos. Aunque la resistencia no es deseable en un patógeno infeccioso, la resistencia por sí misma, no es el problema. Más bien, el problema es el microorganismo virulento el que causa daño al animal. La adquisición de factores de virulencia es la causa de la enfermedad. Un microorganismo virulento que posea resistencia a múltiples fármacos (multidrug resistant, MDR) es particularmente problemático.
La resistencia bacteriana a los fármacos puede ser inherente o adquirida.
Los genes que codifican la resistencia inherente están presentes en todas las cepas de un microorganismo, y la expresión de los genes es independiente de la exposición a los antimicrobianos. Por ejemplo, las variantes con defectos en la pared bacteriana (p. ej., las formas L, los esferoblastos y los protoplastos) son inherentemente resistentes a los inhibidores de la pared celular. Las bacterias gramnegativas seleccionadas (p. ej., Pseudomonas aeruginosa) tienen porinas muy pequeñas que impiden el acceso a la pared celular de algunos fármacos, otro ejemplo de resistencia inherente.
La resistencia adquirida solo se produce en cepas seleccionadas de un microorganismo, y suele surgir como resultado de la exposición a un antimicrobiano. Los genes de resistencia pueden adquirirse espontáneamente debido a mutaciones o compartiendo material genético a través de plásmidos o transposones.
Las mutaciones suelen producirse por casualidad, y la probabilidad de que al menos una UFC en cualquier población dada sea resistente a cualquier fármaco elegido aumenta a medida que la población alcanza las 107 UFC. Dado que las mutaciones que confieren resistencia se transmiten a las células hijas, la resistencia permanecerá en el genoma de la población (resistencia vertical). La presión de selección da lugar a una población residual que expresa resistencia, incluso después de que se haya interrumpido la exposición al fármaco. Sin embargo, las bacterias mutadas, que a menudo están dañadas fisiológicamente, no se seleccionarán y disminuirán con el tiempo. Las células mutadas también pueden ser menos virulentas.
Por lo general, las mutaciones confieren resistencia a un solo fármaco o clase de fármaco. Hay excepciones: la resistencia a las quinolonas fluoradas es un ejemplo en el que aparece una mutación en presencia de un fármaco, pero se dirige a varios fármacos. La aparición de MDR en este caso refleja el MdA de las quinolonas fluoradas, que dan lugar a ADN dañado. Las mutaciones posteriores incluyen las que alteran los reguladores de las bombas de eflujo. Un marcado incremento en la actividad de eflujo da lugar a MDR.
La resistencia adquirida también puede compartirse horizontalmente por transferencia de un organismo a otro. Esta resistencia surge en respuesta a la presencia del fármaco. La resistencia compartida se produce rápidamente, con frecuencia durante el curso del tratamiento y a menudo dando como resultado la transmisión de múltiples genes dirigidos a múltiples fármacos.
La transferencia a través de plásmidos es el mecanismo más reconocido de resistencia compartida. Los plásmidos están compuestos de ADN extracromosómico (es decir, ADN no vital para la función celular). Los plásmidos son replicones, lo que significa que son capaces de replicarse de forma autónoma en el hospedador. Una sola UFC puede contener múltiples plásmidos, cada uno de los cuales a su vez puede portar múltiples genes que confieren resistencia a múltiples fármacos. Los plásmidos se comparten fácilmente entre microorganismos gramnegativos y, con menor frecuencia, entre microorganismos grampositivos. Los plásmidos también pueden transferirse entre microorganismos grampositivos y gramnegativos. Aunque la resistencia mediada por plásmidos puede producirse rápidamente, los plásmidos por lo general son eliminados por la bacteria una vez que el fármaco ya no está presente.
Existen múltiples mecanismos mediante los cuales los plásmidos pueden entrar en una célula bacteriana. El mecanismo más común es la conjugación, en el que el ADN pasa de la bacteria donante a la receptora a través de un puente formado por contacto directo entre una célula y otra. Este es el mecanismo de transmisión más complejo, ya que la célula donante debe contar con los apéndices superficiales necesarios (pili sexuales) para formar el puente, que está codificado por un factor de transferencia de resistencia en el plásmido.
La transformación, que se produce solo en un número limitado de bacterias, se consigue mediante el paso de ADN desnudo del donante al receptor.
La transducción implica la transferencia a través de un bacteriófago que se inserta en la bacteria receptora. La transducción mediada por fagos se produce en algunas especies de bacterias grampositivas (especialmente Staphylococcus aureus) y también en gramnegativas.
Uno de los mecanismos por los que las secuencias genéticas pueden transferirse entre el ADN extracromosómico (plásmido) y el cromosómico se encuentra el transposón, que es una secuencia de ADN que puede cambiar de posición en un genoma. Los transposones pueden transportar ADN cromosómico desde una célula bacteriana a un plásmido y viceversa. Estas secuencias de transposición pueden transportarse en casetes de genes. Los integrones son sistemas de captura de genes que se encuentran en plásmidos, cromosomas y transposones. Los integrones pueden portar genes que imparten resistencia a los antimicrobianos; por lo general, esta resistencia afecta a múltiples fármacos. Una vez incorporados al ADN cromosómico o plásmido, los genes se expresan posteriormente o se difunden aún más.
Además de los genes de resistencia, estos casetes pueden incluir factores de virulencia, como se ejemplifica en ciertas cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM). La resistencia a la meticilina refleja la adquisición del gen mec, que codifica una proteína 2 de unión a penicilina mutada, que impide la unión de los fármacos betalactámicos. Debido a la adquisición de un gen de virulencia que facilita la infectividad, el SARM ha pasado de las infecciones hospitalarias, que solo se dan en pacientes inmunodeprimidos, a las infecciones comunitarias.
La resistencia adquirida refleja tres mecanismos celulares principales:
Las concentraciones intracelulares del fármaco pueden disminuir. Múltiples mecanismos pueden lograr este cambio. El movimiento del fármaco hacia el interior de la célula microbiana puede evitarse disminuyendo el número o tamaño de las porinas o, más frecuentemente, transportando el fármaco fuera de la célula a través de bombas de transporte de salida localizadas en la membrana celular. Estos mecanismos dan lugar a resistencia a múltiples clases de fármacos.
Los microbios pueden producir enzimas que destruyen ciertos fármacos. Este mecanismo por lo general se dirige a una única clase de fármaco. Los ejemplos incluyen las betalactamasas y las enzimas que actúan sobre la fosfomicina, los aminoglucósidos o los fenicoles. Estas enzimas se pueden expresar constitutivamente o se puede inducir la expresión tras la exposición al fármaco. En general, la adición de grupos R más grandes en la molécula del fármaco impide estéricamente la capacidad de las enzimas destructivas para alcanzar el sitio vulnerable de la molécula del fármaco.
Los microbios pueden adquirir mutaciones que cambian la diana de tal modo que ya no se une al fármaco. Los ejemplos incluyen proteínas de unión a penicilina mutadas que confieren a los estafilococos resistencia a la meticilina, mutaciones en las ADN girasas que confieren resistencia a las fluoroquinolonas y mutaciones en las subunidades ribosómicas que confieren resistencia a varios inhibidores ribosómicos. Estas mutaciones suelen causar resistencia a un solo fármaco.
Otros mecanismos menos comunes incluyen vías metabólicas alternativas que evitan el efecto del fármaco (p. ej., sulfamidas) o el aumento de la síntesis de un intermediario metabólico clave que, por lo tanto, requeriría concentraciones más altas del fármaco (p. ej., ácido paraaminobenzoico en la resistencia a las sulfamidas).
La resistencia adquirida se manifiesta como un aumento de la CMI del fármaco en cuestión. En particular, la resistencia puede surgir en un aislado que se considera sensible en las pruebas de sensibilidad antimicrobiana basadas en los criterios del CLSI si el aumento de la CMI no ha excedido los puntos de corte determinados para ese fármaco (consulte Interpretación del cultivo y pruebas de sensibilidad).
Para las infecciones recurrentes, la identificación de la causa subyacente es probablemente primordial para evitar la resistencia a los antimicrobianos, incluida los microorganismos MDR.
Entre los microorganismos gramnegativos clínicamente relevantes que desarrollan MDR están Escherichia coli y Klebsiella, mediante la producción de betalactamasas de amplio espectro. Los microorganismos grampositivos en los que se ha desarrollado MDR incluyen SARM y su equivalente canino y felino, Staphylococcus pseudintermedius resistente a la meticilina (SPRM). Enterococcus es otro microorganismo grampositivo para el que la MDR es tanto natural como emergente. Clostridioides difficile es un ejemplo de un microorganismo anaerobio obligado para el que la MDR es clínicamente importante.
Tratamiento antimicrobiano
Del uso de agentes antimicrobianos, dos aspectos significativos preocupan particularmente a los veterinarios: la probabilidad de que un microorganismo patógeno adquiera resistencia al actual tratamiento antimicrobiano y la posibilidad de que microorganismos comensales, independientemente de la localización corporal, se vuelvan resistentes a un futuro tratamiento antimicrobiano. Aunque el diseño del régimen de dosificación de modo que se eliminen todos los microorganismos infecciosos reducirá al mínimo el riesgo de resistencia adquirida en el paciente, cualquier uso de antimicrobianos contribuye a la preocupación mundial con respecto a la resistencia a los antimicrobianos. Históricamente, el uso veterinario de antimicrobianos se ha centrado en aplicaciones agrícolas (p. ej., para la alimentación animal). Sin embargo, la tendencia está cambiando e incluye su uso en animales de compañía, particularmente a la luz de una mayor conciencia del riesgo de que los microorganismos comensales resistentes se transfieran entre las mascotas y los humanos.
El papel de la terapia antimicrobiana en el advenimiento de la resistencia antimicrobiana está bien reconocido. Un abordaje que puede ayudar a minimizar el riesgo de aparición de resistencias es seguir los componentes de la administración antimicrobiana conocidos como las tres D: descontaminación, desescalada y diseño de una pauta de dosificación.
La descontaminación incluye la atención a la higiene no solo en el hospital sino también en el entorno doméstico. Esto disminuye la transmisión de microorganismos potencialmente resistentes.
La desescalada incluye evitar el uso de antimicrobianos sistémicos inapropiados o innecesarios. Por ejemplo, la administración de antimicrobianos a bajas concentraciones (como en los alimentos para animales) o con posologías inadecuadas puede dar lugar a una resistencia adquirida en una población determinada.
La identificación de la necesidad de tratar con antimicrobianos sistémicos es importante. Los signos clínicos compatibles con la infección (p. ej., fiebre, inflamación, dolor y neutrofilia) no son diagnósticos de infección, y la presencia de bacterias no es necesariamente una indicación para el tratamiento antimicrobiano sistémico. Las bacterias pueden reflejar el microbiota normal, que debe distinguirse de los microbios patógenos. Los microorganismos no virulentos pueden actuar como comensales, evitando la infección por patógenos más virulentos.
Los resultados del cultivo microbiano pueden reflejar una muestra mal recogida. El crecimiento de múltiples (tres o más) microorganismos puede reflejar contaminación, mientras que el crecimiento de un solo microorganismo es más indicativo de un patógeno.
La extensión del crecimiento puede usarse para confirmar la infección; por ejemplo, para la orina recogida por cistocentesis, los recuentos bacterianos >1000 UFC/mL son típicos de las infecciones del tracto urinario. Un abordaje más prudente para tratar la bacteriuria subclínica podría ser evitar la administración de antimicrobianos sistémicos hasta que los signos clínicos se hagan evidentes.
La infección por sí sola no justifica el tratamiento sistémico con antimicrobianos. Por ejemplo, en caballos, se está cuestionando la necesidad de un tratamiento antimicrobiano en todos los casos de salmonelosis o infección por Rhodococcus equi.
Se debe considerar el uso del tratamiento tópico cuando sea posible; no solo se pueden alcanzar concentraciones mucho más altas en el lugar de la infección, sino que también se puede minimizar el impacto sistémico de los antimicrobianos en la microbiota. Por ejemplo, a pesar de la aprobación de los antimicrobianos para tratar los abscesos felinos, la mayoría de los casos podrían tratarse mejor con un tratamiento local.
La disminución de la intensidad también puede implicar el acortamiento de la duración del tratamiento. Identificar la duración más apropiada puede ser problemático. La terapia a corto plazo a dosis elevadas e intervalos cortos debería ser suficiente para matar al microbio infectante, eliminando la necesidad de una terapia de mayor duración a concentraciones más bajas o intervalos más cortos que podrían facilitar la resistencia. Sin embargo, para los microorganismos de crecimiento más lento o los tejidos que no cicatrizan, podría ser más prudente una duración más larga. El uso a largo plazo de antimicrobianos para infecciones asociadas con una causa subyacente es particularmente problemático. La resistencia es más probable en los pacientes sometidos a tal tratamiento, particularmente si los regímenes de dosificación están diseñados (inadvertidamente) para promover la resistencia más que para evitarla. La duración más corta de las pautas de dosificación diseñadas apropiadamente puede ser tan eficaz como el tratamiento a largo plazo.
La desescalada también puede lograrse iniciando la terapia con un fármaco de nivel superior y cambiando a un fármaco de nivel inferior tan pronto como sea posible. Las razones por las que un antimicrobiano puede considerarse un fármaco de nivel superior, con un uso respaldado por el cultivo y los datos de sensibilidad, frente a un fármaco de nivel inferior, que podría utilizarse empíricamente, son las siguientes:
Espectro. Los fármacos con un espectro más estrecho se reservan para infecciones problemáticas (p. ej., aminoglucósidos para infecciones por gramnegativos, vancomicina para SARM).
Seguridad
Mecanismos de resistencia que surgen si el tratamiento falla (p. ej., fármacos que causan la aparición de betalactamasas de amplio espectro o MDR).
Importancia para la salud humana (vancomicina, linezolida, cefalosporinas de tercera y cuarta generación, fluoroquinolonas, etc.).
El uso de antimicrobianos en medicina veterinaria que se consideran necesarios para la salud humana está siendo objeto de un escrutinio cada vez mayor, especialmente para el tratamiento empírico. Por tanto, está prohibido el uso de varios de estos fármacos o su uso fuera de registro en animales de abasto.
El diseño de una pauta de dosificación debe abordarse de modo que toda la población del microorganismo infeccioso sea destruida por el antimicrobiano elegido. Esto requiere no solo una comprensión de la relación entre las concentraciones plasmáticas o tisulares del fármaco y la CMI del microorganismo infeccioso, sino también la voluntad de modificar la posología recomendada de rutina según sea necesario para cada paciente. La adaptación de la posología requiere delimitar los factores del hospedador, los microorganismos y los fármacos que pueden afectar al tratamiento antimicrobiano, ya sea de forma negativa o positiva. Incluso si un microbio se considera históricamente "sensible", es probable que la cantidad de fármaco necesaria para inhibir eficazmente su crecimiento sea mayor ahora que cuando se aprobó originalmente. Por ejemplo, la penicilina procaína está indicada para su uso en animales de abasto a 6 600 UI/kg, pero las CMI actuales requieren dosis >12 000 UI/kg, lo que exige el uso de este fármaco fuera de registro.
El tratamiento eficaz de la infección (es decir, la resolución de los signos clínicos) no impide el desarrollo de resistencias. En animales sanos e inmunocompetentes, una disminución adecuada de la carga patógena puede ser suficiente para que el hospedador supere el crecimiento microbiano residual; en un animal en riesgo, sin embargo, este crecimiento residual puede surgir como una población resistente después de una respuesta inicial. Cuanto más en riesgo esté el animal de ser incapaz de vencer una población residual resistente, lo más importante será que se diseñen regímenes de dosificación para matar los microbios. El hecho de que la erradicación de microorganismos frene el desarrollo de resistencia antimicrobiana se resume en la expresión "los insectos muertos no mutan".
El diseño de una pauta de dosificación apropiado puede dividirse en dos componentes principales:
Los agentes patógenos deben identificarse y caracterizarse, y debe evaluarse su sensibilidad a los antimicrobianos, de modo que el fármaco se corresponda lo más posible con el microorganismo, reduciendo el espectro del fármaco utilizado. El papel del cultivo y las pruebas de sensibilidad en la selección del fármaco y el diseño del régimen posológico es cada vez más importante. Con notables excepciones, la capacidad para predecir patógenos infecciosos es limitada. Las excepciones incluyen infecciones de las vías respiratorias en animales de abasto, piodermia en perros y gatos y, con limitaciones, infecciones del tracto urinario en perros y gatos. Sin embargo, para las infecciones del tracto urinario, E coli es una causa en solo el 50 % de los casos.
Cuanto más complicada es la infección, menos probable es que se pueda predecir el patógeno infectante. Del mismo modo, incluso si se identifica el patógeno correcto, es probable que se limite la capacidad de predecir la sensibilidad en todas las infecciones, excepto en las menos complicadas. Esto es cierto tanto históricamente como en el paciente individual. Incluso los organismos históricamente "sensibles" se caracterizan por una CMI más alta. Por ejemplo, solo en el 50 % de los casos, los aislados de E coli recogidos de perros o gatos son sensibles a la amoxicilina. Para un paciente tratado previamente con un antimicrobiano particular, las suposiciones sobre los patrones de sensibilidad pueden no ser relevantes.
Una vez identificados los fármacos a los que los aislamientos son sensibles, se debe elegir uno que sea más probable que penetre en el tejido infectado. El proceso de selección debe tener en cuenta las respuestas del hospedador y microbianas a la infección. A menudo, por ejemplo, el fármaco debe ser liposoluble y adecuado para su uso en un entorno de pH particular. Una variedad de factores del hospedador y microbianos contribuyen al fallo antimicrobiano al presentar barreras a la penetración del fármaco. Los desechos (p. ej., materiales inflamatorios, tejido necrótico, cuerpos extraños) y la biopelícula o la reducción del flujo sanguíneo y la hipoxia contribuyen al fracaso del tratamiento. La capacidad de algunas bacterias para convertirse en patógenos intracelulares, como resistiendo la muerte por fagocitosis, les permite evadir el tratamiento antimicrobiano.
Incluso las infecciones del tracto urinario pueden presentar varias barreras. La simple elección de un fármaco que se excreta por vía renal puede no ser adecuado. La función renal puede no ser normal, de modo que la orina (y cualquier medicamento) no estén concentrados. Las bacterias están en la orina y también dentro de las células uroepiteliales. Particularmente en las infecciones crónicas, los microbios pueden estar protegidos por la biopelícula y en un estado de inactividad tal que son menos sensibles a muchos fármacos antimicrobianos.
También, se deben considerar otros factores al diseñar el régimen de dosificación. La inmunodepresión como resultado de la enfermedad, la desnutrición o el tratamiento simultáneo con fármacos, o la inmunodepresión local causada por procedimientos invasivos pueden contribuir al fracaso. Cuanto mayor sea el riesgo de que el paciente no pueda superar una población resistente residual, más importante será que se diseñen pautas de dosificación para eliminar los microbios. Dado que los regímenes de dosificación deben diseñarse para matar, se deben elegir fármacos bactericidas siempre que sea posible. Los fármacos bactericidas incluyen los betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas), fluoroquinolonas, aminoglucósidos y sulfamidas potenciadas (no únicas). Las tetraciclinas, el cloranfenicol, los macrólidos (como la azitromicina) y las lincosamidas (como la clindamicina) son bacteriostáticos. En general, es más fácil conseguir concentraciones destructoras de un fármaco bactericida que de un fármaco bacteriostático. Sin embargo, la distinción entre bactericida y bacteriostática se basa en condiciones in vitro y puede no reflejar lo que ocurre en el animal.
Consideraciones especiales para los veterinarios de animales destinados a la alimentación
El uso de antibióticos en los animales destinados a la alimentación, incluido el uso como promotores del crecimiento, contribuye a la transferencia de genes resistentes entre las bacterias y finalmente de los animales de abasto a las personas. Además, existe el problema de la contaminación de alimentos con bacterias patógenas resistentes durante el procesado de los alimentos. Las canales pueden contaminarse en el sacrificio y en el procesado, y la posterior e inapropiada manipulación o cocción de los productos puede conducir a una infección en las personas. Se ha registrado el desarrollo de bacterias patógenas resistentes en aves de producción tratadas con fluoroquinolonas.
La infección de la población humana es una preocupación especial porque la resistencia bacteriana creada por el animal tras el uso veterinario de un fármaco o de una clase de fármacos puede dar como resultado una resistencia de los seres humanos a los fármacos del mismo tipo. Mientras el microorganismo que desarrolla resistencia puede ser no patógeno, la transferencia de genes resistentes a otras bacterias en el tracto GI humano puede dar lugar a microorganismos patógenos resistentes y finalmente provoquen un fallo terapéutico en personas.
Cuando se selecciona una terapia con fármacos en animales de abasto, los veterinarios deben ser conscientes de las potenciales resistencias. Los fármacos antimicrobianos deben usarse en el contexto de una relación válida veterinario-propietario-paciente y de acuerdo con la Animal Medicinal Drug Use Clarification Act (AMDUCA; 21 CFR Part 530). La selección debería basarse en toda la información disponible (hallazgos clínicos, experiencia, datos de laboratorio, hallazgos del examen físico, y los datos del cultivo y de las pruebas de sensibilidad). Se deben identificar los agentes patógenos y se deben usar fármacos con el espectro más estrecho de actividad con conocida eficacia contra el agente patógeno. La educación de los propietarios es importante para prevenir el uso innecesario de agentes antibacterianos (p. ej., utilizar los restos de fármacos antimicrobianos para tratar una nueva aparición de una enfermedad), para aconsejar las pautas adecuadas para la retirada de los fármacos prescritos y para asegurar que los fármacos de la clase adecuada se administran en las dosis adecuadas y a través de las vías apropiadas.
La Directiva de Alimentos Veterinarios
La VFD (Veterinary Feed Directive, Directiva de Alimentos Veterinarios) enmienda la Ley de Disponibilidad de Fármacos para Animales de 1996 (21 CFR Part 558) y delinea la estrategia de la FDA para promover el uso juicioso de antimicrobianos en los animales destinados al consumo. Las Orientaciones para la industria n.º 213, publicadas en 2017, solicitaron normativas más estrictas con respecto al uso en animales de abasto de antimicrobianos que son médicamente importantes para los humanos y poner fin al uso de estos antimicrobianos con fines de producción (es decir, la promoción del crecimiento o la eficiencia alimentaria). En 2019 se publicó un Proyecto de orientaciones para la industria adicional (GFI #120), aclarando aún más la normativa de la VFD para entidades pequeñas. Los fármacos VFD son fármacos "destinados para su uso en o sobre la alimentación animal", incluyendo los alimentos medicados y el agua tanto en animales de abasto como en animales que no son de abasto. Los fármacos de la VFD también pueden clasificarse como "fármacos combinados de la VFD", en los que una combinación de fármacos puede usarse conjuntamente en una alimentación VFD. Varios medicamentos que, antes de 2017, habían estado disponibles sin receta para los productores, incluida la tilosina, las tetraciclinas, las sulfamidas y la neomicina, ahora necesitan una VFD.
Solo se puede emitir una VFD bajo la supervisión de un veterinario autorizado, dentro del marco de una relación válida veterinario-propietario-paciente según lo definido por el estado en el cual el veterinario emisor está autorizado y ejerciendo (o por la definición federal si no hay una definición estatal). Las VFD deben emitirse por escrito, estar firmadas por el veterinario registrado y enviarse al distribuidor y al propietario antes de su cumplimiento. Las VFD han de redactarse de modo que cumplan con las condiciones del prospecto para el uso de un fármaco VFD o una combinación de fármacos VFD, y deben ser archivadas por el veterinario, con copias en poder del propietario y del distribuidor, durante al menos 2 años desde la fecha de emisión. Para cualquier fármaco VFD, el uso fuera de registro está prohibido en todas las especies animales de abasto, incluidas las especies menores y los animales que están clasificados como animales de abasto pero que no están destinados al consumo humano (es decir, animales de compañía).
Los requisitos exactos de información sobre una VFD están disponibles en el sitio web de la FDA (consulte Veterinary Feed Directive Requirements for Veterinarians; consulte también la tabla Información requerida en una directiva de alimentación veterinaria), y muchos patrocinadores de fármacos tienen formularios estándar precumplimentados que un veterinario puede utilizar para crear una VFD. En particular, la fecha de caducidad de la VFD se define como la última fecha en la que se puede administrar un alimento VFD. Esta fecha de caducidad la determina la FDA como parte del proceso de registro de la licencia y no puede ampliarse. Si la fecha de caducidad no forma parte de la etiqueta de la VFD, la VFD no puede exceder los 6 meses después de la fecha de emisión. Está prohibido alimentar a los animales con un alimento VFD después de la fecha de caducidad (consulte 21 CFR Part 558.6(a)(2)).
Información requerida en una directiva de alimentación veterinaria
Información de contacto | Información sobre fármacos | Información sobre el animal | Información legal |
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Estos requisitos están vigentes en el momento de la publicación. Para conocer los requisitos de la VFD actualizados, consulte la página web de la VFD de la FDA . | |||
Tres tipos de productos están bajo las regulaciones de la VFD: artículos medicados tipo A, alimentos medicados tipo B y alimentos medicados tipo C. Además, los fármacos VFD se clasifican como categoría I o categoría II. Los fármacos VFD de categoría I se consideran de bajo riesgo de producir residuos de fármacos peligrosos, por lo que no están asociados con un tiempo de retirada. Se considera que los fármacos VFD de categoría II tienen un riesgo de dejar residuos de fármacos peligrosos, por lo que requieren un tiempo de retirada en al menos una especie para la que el producto está aprobado. Esta clasificación de fármacos VFD se basa en la tolerancia cero debido al riesgo con el consumo humano (p. ej., carcinogenicidad) o debido a la presencia de residuos cuando se administran a la dosis más baja recomendada en el prospecto en al menos una especie.
La mezcla de alimentos medicados de categoría II a partir de artículos medicados de tipo A exige una licencia de fábrica de alimentos medicados. Los artículos medicados de tipo A no son alimentos medicados en sí mismos, sino fuentes de fármacos concentrados que son utilizados por los fabricantes para formular alimentos medicados de tipo B y tipo C. Aunque tanto el tipo B como el tipo C son alimentos medicados, solo el tipo C se puede administrar a los animales. Los productos alimenticios medicados de tipo B son un paso intermedio entre los artículos medicados de tipo A y los alimentos medicados de tipo C, considerados una premezcla que luego se diluye para crear alimentos medicados de tipo C. Los alimentos de tipo C pueden administrarse directamente a los animales o pueden usarse para preparar otros alimentos de tipo C. Cualquier alimento medicado de tipo B o tipo C que contenga un fármaco VFD o una combinación de fármacos VFD se considera alimento VFD. Después de solicitar un fármaco VFD por prescripción veterinaria, un distribuidor de VFD puede suministrar el alimento a un productor para su administración a los animales.
