Antifúngicos para la enfermedad tegumentaria en animales

El itraconazol es un antifúngico sintético de amplio espectro que pertenece a la familia de los imidazoles. Es un potente inhibidor de la síntesis de ergosterol (un lípido de la membrana principal de los hongos). Las células fúngicas son, por eso, incapaces de mantener la integridad de sus membranas plasmáticas, lo que conduce a una rotura de la pared celular. Incluso a altas dosis, no altera las concentraciones hormonales en ratas, perros o personas. El itraconazol debe administrarse con alimentos para disminuir el pH y aumentar la absorción; la administración simultánea de antiácidos bloqueantes H₂ y colinérgicos está contraindicada.

El itraconazol es eficaz contra los dermatofitos Malassezia, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces y Sporotrichum spp, y los protozoos Leishmania y Tripanosoma. Para la dermatofitosis en perros, la dosis es de 5 mg/kg, PO, cada 24 h hasta la curación micológica. Para las micosis sistémicas, la dosis es de 5-10 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 60 días; sin embargo, debe considerarse la adición de anfotericina B en infecciones que progresan rápidamente. Para el tratamiento de la dermatofitosis y las micosis sistémicas en los gatos, la dosis es de 5 mg/kg, PO, cada 24 h. Para la dermatofitosis en gatos, la dosis se administra una vez al día durante 7 días en semanas alternas durante tres ciclos de tratamiento (es decir, tratamiento en la semana 1, 3 y 5).

Se produce una dermatitis ulcerosa grave relacionada con la dosis (debida a vasculitis) en el 5-10 % de los perros a los que se les administra itraconazol a dosis >10 mg/kg. Si el proceso se reconoce pronto, la retirada del fármaco permite la resolución del proceso; si no se identifica pronto, se puede desarrollar una necrosis grave extensa y escarificación.

El mecanismo de acción antifúngico primario del itraconazol parece ser el mismo que el del ketoconazol; sin embargo, el ketoconazol tiene menor potencia, mayor toxicidad y un espectro de actividad más estrecho que el itraconazol. Debido a que el efecto terapéutico del ketoconazol se retrasa, se usa a menudo en combinación con anfotericina B, en casos de enfermedad sistémica grave.

En la dermatofitosis, el ketoconazol (10 mg/kg, PO, cada 24 h durante 4–8 semanas) es activo contra Trichophyton verrucosum, T equinum, T mentagrophytes, Microsporum canis y M nanum. El ketoconazol también es activo frente a la levadura Malassezia pachydermatis (10 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 3 semanas) y Cryptococcus neoformans (10 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 6-18 meses). Para la candidiasis, la dosis es de 10 mg/kg, PO, cada 24 h durante 6-8 semanas. En algunos casos crónicos, se puede utilizar una dosis de mantenimiento de 2,5-5 mg/kg. La coccidioidomicosis responde mejor al ketoconazol que a la anfotericina B en numerosos casos, con un tratamiento mínimo de 12 meses en los animales con enfermedad diseminada. La blastomicosis, histoplasmosis y criptococosis se pueden tratar con una combinación de ketoconazol y anfotericina B (la combinación no es más eficaz que la última sola; sin embargo, hay menos signos nefrotóxicos). En la blastomicosis, se combina una dosis total de 4-6 mg/kg de anfotericina B con el ketoconazol (20 mg/kg, PO, cada 24 h durante 60-90 días en perros y 10 mg/kg, PO, cada 24 h durante 60-90 días en gatos). Para la histoplasmosis, la anfotericina B (2-4 mg/kg de dosis total) se combina con ketoconazol (20 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 4-6 meses en perros, y 10 mg/kg, PO, cada 24 horas durante 9-12 meses en gatos).

El ketoconazol inhibe la síntesis de cortisol y se ha utilizado para tratar el hiperadrenocorticismo canino dependiente de la hipófisis a 10 mg/kg, PO, cada 24 horas de por vida. Si el nivel de cortisol todavía está por encima de los niveles basales después de 10 días, la dosis se puede incrementar a 15 mg/kg, PO, cada 24 h.

El ketoconazol requiere un entorno ácido para la absorción óptima, por eso no se deben administrar conjuntamente bloqueantes H₂ o antiácidos.

En los perros, la mayoría de los efectos adversos son inapetencia, vómitos, prurito, alopecia y aclaramiento reversible del pelo. La anorexia se puede reducir administrando la dosis con comida. Los gatos parecen ser más sensibles al ketoconazol, por lo que algunos clínicos no recomiendan el uso de ketoconazol en esta especie. Los signos clínicos de toxicosis incluyen anorexia, fiebre, depresión, diarrea y elevación de las enzimas hepáticas. Rara vez se administran dosis >10 mg/kg, PO, cada 24 horas. También se ha descrito hepatotoxicidad (colangiohepatitis y enzimas hepáticas elevadas).

El fluconazol es un compuesto triazol fungostático con un mecanismo de acción similar al del ketoconazol. No obstante, no afecta a la síntesis de hormonas en los mamíferos. Debido a su pequeño tamaño molecular y baja unión a proteínas, puede ser más útil en el tratamiento de micosis del SNC.

El fluconazol se usa principalmente en el tratamiento de micosis sistémicas como Cryptococcus, Histoplasma y Blastomyces spp. Tiene actividad frente a dermatofitos, pero presenta la concentración inhibitoria mínima (CMI) más alta en comparación con el itraconazol, el ketoconazol, la terbinafina o la griseofulvina tanto para Microsporum como para Trichophyton spp. La dosis es de 2,5-10 mg/kg, PO, cada 24 h en perros durante 56-64 días. Los gatos con criptococosis pueden recibir 2,5-10 mg/kg, PO, cada 12 horas durante al menos 2 meses después de la remisión clínica (aproximadamente 8 meses). El fluconazol no necesita un pH bajo para su absorción y puede administrarse con o sin alimentos.

El fluconazol ha tenido un uso limitado en pequeños animales. En las personas, puede causar en ocasiones efectos adversos gastrointestinales (p. ej., vómitos, diarrea, anorexia y náuseas).

La terbinafina es un compuesto alilamino que interfiere en la biosíntesis de esteroles fúngicos en un estadio temprano, causando deficiencia de ergosterol, acumulación intracelular de escualeno y muerte de la célula fúngica. Logra altas concentraciones en los folículos pilosos, pelo, piel rica en grasa, placas ungueales y uñas. En humanos se pueden encontrar concentraciones séricas superiores a la concentración mínima inhibitoria hasta 3 semanas después de finalizado el tratamiento. Hay informes anecdóticos de su uso contra Trichophyton, Microsporumy Epidermophyton. La dosis en gatos es de 10-30 mg/kg, PO, cada 24 horas hasta la curación micológica. En perros se absorbe bien a una dosis de 30 mg/kg, PO; sin embargo, no se acumula ni persiste en la piel como ocurre en humanos o gatos. En humanos se producen casos raros de toxicidad hepática, junto con signos gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos y diarrea) y signos cutáneos (p. ej., urticaria, prurito y eritema). La eficacia clínica de la terbinafina en caballos no está bien establecida.

La griseofulvina tiene una solubilidad en agua muy baja; la absorción gastrointestinal es variable e incompleta con la forma micronizada. La absorción se puede aumentar con la administración de una comida que contenga grasa o por formulaciones que empleen polietilenglicol o partículas muy pequeñas (micronización). La forma ultramicronizada se absorbe casi al 100 %.

La griseofulvina se concentra en la piel (la mayor concentración está en el estrato córneo), pelo, uñas, grasa, músculo esquelético e hígado, y se puede encontrar en el estrato córneo a las 4 h de la dosificación. También se secreta por el sudor y se deposita en los queratinocitos y permanece fuertemente unida durante la diferenciación, así el crecimiento de piel nueva es el primero en estar libre de la infección. Es eficaz solo contra los dermatofitos (p. ej., Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton).

En perros predominan los efectos adversos (p. ej., vómitos, diarrea) y la elevación de la actividad de las enzimas hepáticas. En los gatos, se ha descrito anemia, leucopenia, vómitos, diarrea, depresión, prurito, fiebre y ataxia. La depresión de la médula ósea (por lo general manifestada como neutropenia) puede aparecer de manera idiosincrásica, especialmente en gatos positivos al virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) y en gatitos. En los gatos se ha de determinar el estado de infección por el FIV antes de su uso, y debe evitarse la griseofulvina en gatitos <8 semanas de edad. Las reacciones pueden ser más frecuentes y graves en gatos Persas, Himalayos, Siameses y Abisinios. La teratogenicidad es un problema importante en todas las especies.

Los hemogramas deberían monitorizarse cada 2 semanas y hay que mantener una observación minuciosa. La leucopenia es más frecuente en los gatos positivos al FIV, por eso la investigación debe efectuarse antes de iniciar el tratamiento.

La anfotericina B es un polieno lipofílico producida por Streptomyces nodosus que se une a los esteroles (especialmente ergosterol), causando una mayor permeabilidad y la pérdida de nutrientes y electrolitos. Es difícilmente absorbida en el tracto gastrointestinal y se debe administrar parenteralmente. La administración IV produce buena penetración, excepto en el músculo, hueso, ojo o líquido sinovial.

La anfotericina B se usa en micosis profundas progresivas o diseminadas. Se puede combinar con la flucitosina o minociclina para el tratamiento de Candida y Cryptococcus. La rifampicina potencia el efecto de la anfotericina B sobre Aspergillus (que suele ser resistente a la anfotericina sola), Candida e Histoplasma.

La anfotericina B es insoluble en agua y se prepara como una solución IV formando una dispersión coloidal con deoxicolato sódico. Se debe conservar en oscuridad, ya que se inactiva con la luz solar, Se recomienda la dilución con grandes volúmenes de glucosa al 5 % (10 mg de anfotericina B/100 mL de líquido) para reducir la nefrotoxicidad. La dilución debe administrarse durante 2-6 horas. Si se administra en un bolo de 10-60 mL de dextrosa (mediante catéter), resulta útil la forzar la diuresis con fluidos suplementarios. La anfotericina B se administra a dosis de 0,15-0,5 mg/kg cada 48 h hasta que se alcance una dosis acumulada total de 4-12 mg/kg. Los efectos tóxicos renales se monitorizan mediante electrolitos o análisis de orina al menos semanalmente (el análisis de orina detecta la intoxicación antes que el análisis bioquímico sérico); la concentración de BUN, la concentración de creatinina, el hematocrito y la concentración de proteína plasmática total deben comprobarse antes de cada dosis. Se recomienda un tratamiento de mantenimiento mensual para evitar recidivas.

El efecto adverso principal que se observa con la anfotericina B es la nefrotoxicidad; la mayoría de los perros sufren algún daño renal. La lesión no se correlaciona ni con la dosis total ni con la duración del tratamiento. Las causas de nefrotoxicidad incluyen la vasoconstricción, excreción de ácidos alterada y lesión directa de los túbulos. Los gatos son más sensibles, por eso se recomiendan dosis más bajas. Los efectos adversos como fiebre, náuseas y vómitos, son menos graves si se administra difenhidramina (0,5 mg/kg, IV), aspirina (10 mg/kg, PO) o hidrocortisona sódica succinato (0,5 mg/kg, IV) antes de la anfotericina B.

La flucitosina es una pirimidina fluorada que se desarrolló como agente antineoplásico. Interfiere con el metabolismo del ARN y la síntesis de proteínas en las células fúngicas. Se absorbe bien y penetra en el SNC en altas concentraciones. La mayoría del medicamento se excreta sin metabolizar por la orina.

La flucitosina es eficaz contra Cryptococcus neoformans, Candida y otras levaduras, pero no tiene efecto, o muy escaso, sobre otros hongos. La resistencia se desarrolla frecuentemente, por eso se administra en combinación con anfotericina B. Se usa casi exclusivamente para el tratamiento de criptococosis. La dosis en los perros y gatos es de 25-50 mg/kg PO, cada 6-8 h durante 42 días.

Los efectos adversos más frecuentes son trastornos del tracto gastrointestinal (vómitos, diarrea, anorexia), depresión de la médula ósea (anemia, leucopenia y trombocitopenia) y erupción cutánea (despigmentación, ulceración, exudación y formación de costras).

Se desconoce el mecanismo de acción del yoduro frente a los microorganismos; no se producen efectos fungicidas in vitro. Se usa en pequeños animales frente a esporotricosis; en el ganado vacuno frente a actinomicosis y actinobacilosis; y en caballos frente a micetomas, cigomicosis y Sporothrix schenckii. Los perros se tratan con yoduro de potasio (40 mg/kg, PO, cada 12 h durante 60 días), los gatos con yoduro de potasio (20 mg/kg, PO, cada 12-24 h durante 60 días), el ganado vacuno con yoduro de sodio (60 mg/kg, IV, cada 7 días) y caballos (esporotricosis) con yoduro de sodio (40 mg/kg, IV, cada 24 h durante 2-5 días) seguido de yoduro de potasio (2 mg/kg, PO., cada 24 h durante 60 días).

En pequeños animales, se pueden provocar vómitos, diarrea, depresión e inapetencia (en gatos especialmente). También se puede observar en perros descarga ocular y nasal, descamación y sequedad del pelo. En grandes animales, se puede provocar secreción seromucosa, lagrimeo, tos, apetito variable, dolor de articulaciones y seborrea seca con alopecia parcial. El yoduro sistémico también puede causar abortos y no debe usarse en animales gestantes o lactantes.

• Malik et al. Combination chemotherapy of canine and feline cryptococcosis using subcutaneously administered amphotericin B. Aust Vet J 1996;73(4):124-128.

• Consulte también la información para propietarios sobre los fármacos utilizados para tratar trastornos cutáneos.