Enfermedad de Cushing (hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis) en animales

La enfermedad de Cushing se observa en perros de mediana o avanzada edad (7-12 años de edad); ~85 % tienen hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (HDH) y ~15 % tienen tumores adrenales.

Las razas en las que se observa frecuentemente la enfermedad de Cushing son:

• Caniche, especialmente el Caniche miniatura.

• Teckel.

• Boxer.

• Boston Terrier.

• Yorkshire Terrier.

• Staffordshire Terrier.

Los perros de razas grandes a menudo tienen tumores adrenales y hay una clara predilección en las hembras (3:1). En los gatos, el hiperadrenocorticismo se da en gatos de mediana edad o más mayores, con una ligera predilección en las hembras (60 %).

Enfermedad de Cushing, Caniche

Imagen

Cortesía del Dr. Stephen White.

Signos clínicos comunes de la enfermedad de Cushing en perros y gatos son:

• Polidipsia.

• Poliuria.

• Polifagia.

• Intolerancia al calor.

• Letargo.

• Agrandamiento abdominal ("barriga").

• Jadeo (solo perros).

• Debilidad muscular.

• Infecciones recurrentes de las vías urinarias.

• Alopecia.

• Piel fina y frágil (especialmente gatos).

• Flebectasias.

• Comedones.

• Hematomas.

• Hiperpigmentación cutánea.

• Calcinosis cutánea.

• Piodermia.

• Atrofia dérmica (especialmente alrededor de las cicatrices).

• Demodicosis secundaria.

• Seborrea.

En los gatos, el síntoma dermatológico más llamativo es el aumento de la fragilidad de la piel; muchos gatos presentan heridas cutáneas autoinfligidas. Las infecciones secundarias (especialmente las respiratorias) también son frecuentes en los gatos.

Las manifestaciones clínicas poco frecuentes de la enfermedad de Cushing incluyen:

• Hipertensión.

• Tromboembolismo pulmonar.

• Calcificación bronquial.

• Insuficiencia cardiaca congestiva.

• Polineuropatías.

• Polimiopatías.

• Cambios de comportamiento.

• Ceguera (central).

• Pseudomiotonía.

• Ulceración corneal que no cicatriza.

• Rotura del ligamento cruzado craneal.

• Adenoma perianal en un perro hembra o macho castrado.

• Hipertrofia del clítoris.

• Atrofia testicular en machos enteros.

• Púas del pene en gatos machos castrados.

• Prostatomegalia en perros machos castrados.

En los perros, las anomalías bioquímicas séricas asociadas con la hipercortisolemia incluyen:

• Aumento de la fosfatasa alcalina sérica (SAP).

• Aumento de la ALT.

• Hipercolesterolemia.

• Hiperglucemia.

• Disminución del BUN.

La hipercolesterolemia se debe a la estimulación esteroidea de la lipólisis. La SAP aumenta principalmente por la inducción de una isoenzima hepática específica; una parte también proviene del depósito de glucógeno hepático y de la vacuolización que afecta al sistema biliar. La SAP rara vez se incrementa en los gatos (<20 %), porque carecen de la isoenzima hepática específica para ello. Las elevaciones de ALT y AST séricas están causadas por necrosis hepatocelular, acumulación de glucógeno e inflamación de los hepatocitos. La disminución del fósforo sérico puede ser consecuencia de un aumento de la excreción urinaria debido a la poliuria. Las anomalías observadas en el perfil bioquímico también pueden incluir hiperglucemia debida a un aumento de la gluconeogénesis y una disminución de la utilización del tejido periférico a través de los antagonistas de la insulina. Aproximadamente el 10 % de los perros cushingoides son diabéticos; sin embargo, en los gatos con hiperadrenocorticismo, casi el 80 % presentan diabetes mellitus manifiesta y resistencia a la insulina.

El hemograma se caracteriza por signos de regeneración (eritrocitosis, glóbulos rojos nucleados) y un clásico leucograma de estrés (eosinopenia, linfopenia y neutrofilia madura). Ocasionalmente se puede observar basofilia. Muchos perros con hiperadrenocorticismo presentan signos de infección de las vías urinarias sin piuria (cultivo positivo), bacteriuria y proteinuria producida por una glomeruloesclerosis. En los gatos, la polidipsia y la poliuria son el resultado de la diabetes mellitus simultánea, y la densidad específica de la orina suele ser elevada. En los perros, la interferencia inducida por el cortisol con la unión de la ADH produce hipostenuria y puede producirse diabetes insípida central como resultado del agrandamiento del tumor hipofisario.

• Prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas

No existe una única prueba o combinación de pruebas que sea 100 % exacta para diagnosticar la enfermedad de Cushing. La sensibilidad y la especificidad de las pruebas individuales o de las combinaciones de pruebas aumentan cuando se aplican a una población de pacientes con probabilidad de tener hiperadrenocorticismo. El diagnóstico debe basarse en los signos clínicos apropiados seguido de las anomalías mínimas de la base de datos (p. ej., colesterol alto, SAP), y debe confirmarse mediante una prueba de detección adecuada para el hiperadrenocorticismo. Si los resultados de las pruebas de detección no son concluyentes, o si se observan anomalías de laboratorio asociadas al hiperadrenocorticismo (p. ej., SAP aumentado) en un perro sin signos clínicos, el perro debe volver a someterse a las pruebas al cabo de 3-6 meses en lugar de tratarse sin un diagnóstico definitivo. En particular, el diagnóstico de la enfermedad de Cushing inducida por esteroides sexuales puede ser especialmente difícil.

El cociente cortisol/creatinina en la orina (UCCR) es una prueba muy sensible para diferenciar a los perros sanos de aquellos con hiperadrenocorticismo, pero no es muy específica porque los perros con enfermedad no adrenal de moderada a grave también muestran proporciones aumentadas. El UCCR debe determinarse en función de la orina recogida en casa por el propietario. El estrés de transportar a un perro o un gato al hospital veterinario y el estrés de la cistocentesis, o ambos, pueden ser suficientes para causar un aumento falso del UCCR. Un UCCR elevado debe confirmarse con una prueba de estimulación con ACTH, una prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas (LDDS, por sus siglas en inglés) o una prueba oral de LDDS.

La prueba de LDDS es la prueba de detección de elección para el hiperadrenocorticismo canino cuando se usa correctamente. Solo el 5-8 % de los perros con HDH muestran supresión de las concentraciones de cortisol a las 8 horas (p. ej., son falsos negativos). Además, el 30 % de los perros con HDH muestran una supresión a las 3 o 4 horas seguida por un "escape" de supresión a las 8 horas; este patrón es diagnóstico de HDH, lo que hace innecesario realizar más pruebas. El mayor inconveniente de la prueba de LDDS es la falta de especificidad en los perros con enfermedades no adrenales: >50 % de los perros con enfermedades no adrenales dan positivo en la prueba de LDDS. En tales casos, se debe permitir que el perro se recupere de la enfermedad no adrenal antes de realizar la prueba de hiperadrenocorticismo con una prueba de LDDS.

Otra opción, especialmente en gatos, es realizar una prueba de LDDS oral utilizando el UCCR como discriminador. En esta prueba, la orina de la mañana se recoge como referencia los días 1 y 2. El segundo día después de la recogida de orina, se administran tres dosis de dexametasona de 0,1 mg/kg (gatos) o 0,01 mg/kg (perros) cada 6 horas, y se recoge una muestra de orina para la determinación del UCCR a la mañana siguiente. Después de que el análisis de los dos primeros UCCR haya mostrado una elevación del cortisol en la orina para confirmar el diagnóstico de hiperadrenocorticismo, las dos muestras pueden combinarse en una sola muestra "pre" o de referencia. Si el UCCR disminuye en un 50 % después de la administración de dexametasona oral, se puede confirmar el diagnóstico de hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis. Sin embargo, el diagnóstico de hiperadrenocorticismo dependiente de las glándulas adrenales no puede asumirse por la falta de supresión; por lo tanto, pueden ser necesarias más pruebas utilizando ACTH endógena o imágenes por ecografía.

La prueba de estimulación con ACTH se utiliza para diagnosticar varios trastornos adrenopáticos, incluido el hiperadrenocorticismo endógeno o iatrogénico y el hiperadrenocorticismo espontáneo. Como prueba de detección para el diagnóstico del hiperadrenocorticismo que se produce de forma natural, tiene una sensibilidad diagnóstica de ~80-85 % y una especificidad más alta que la prueba de LDDS. En un estudio, solo el 15 % de los perros con enfermedad no adrenal tuvieron una respuesta exagerada a la estimulación con ACTH. Los tumores adrenales pueden ser particularmente difíciles de diagnosticar usando una prueba de estimulación con ACTH; sin embargo, una prueba de estimulación con ACTH es la prueba de elección para el hiperadrenocorticismo iatrogénico.

Los perros con exceso de esteroides sexuales adrenales pueden tener una estimulación de ACTH y pruebas de LDDS negativas, porque las concentraciones séricas de cortisol son normales. Esto puede deberse a un exceso de precursores de cortisol. Los incrementos en la progesterona, la 17-OH-progesterona, la androstenediona, la testosterona y los estrógenos pueden requerir pruebas adrenales dinámicas utilizando la prueba de estimulación con ACTH y la determinación de esteroides sexuales además del cortisol.

Después de que se haya confirmado el diagnóstico de hiperadrenocorticismo, puede ser necesario diferenciar entre la enfermedad dependiente de la hipófisis y la dependiente de las glándulas adrenales. Aunque la mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo presentan HDH, en los casos atípicos (p. ej., perros anoréxicos con hiperadrenocorticismo) es apropiado realizar una prueba de diferenciación. En particular, suele ser necesaria la diferenciación entre el HDH (frecuentemente macroadenomas) y los tumores adrenales en las razas grandes.

La prueba de supresión con dexametasona en dosis altas (HDDS, por sus siglas en inglés) se basa en el principio de que la hipersecreción autónoma de la ACTH por parte de la hipófisis puede suprimirse por concentraciones suprafisiológicas de esteroides. Los perros con tumores adrenales autónomos productores de cortisol han suprimido al máximo la producción de ACTH a través del mecanismo de retroalimentación normal; por lo tanto, la administración de dexametasona, por muy alta que sea la dosis, no puede suprimir las concentraciones séricas de cortisol. Sin embargo, en los perros que presentan HDH, la dosis alta de dexametasona es capaz de suprimir la ACTH y, por ello, también la secreción de cortisol. Una advertencia importante es que en los perros con macroadenomas hipofisarios (15-50 % de los perros con HDP) no se produce la supresión de la ACTH con la prueba de HDDS.

La determinación de las concentraciones de ACTH en el plasma endógeno es el método más fiable para diferenciar entre el HDH y los tumores adrenales. Los perros con tumores adrenales tienen niveles bajos o indetectables de concentración de ACTH; por el contrario, los perros con HDH presentan concentraciones de ACTH normales o incrementadas. Recientemente, los investigadores han encontrado que la adición del inhibidor de la proteasa, la aprotinina, a la sangre completa en tubos con EDTA inhibe la degradación de la ACTH. Las muestras pueden recogerse, centrifugarse en una centrífuga no refrigerada y conservarse hasta 4 días a <4 °C.

El diagnóstico por imagen de las glándulas adrenales y de la hipófisis se puede acompañar por una radiografía abdominal, una ecografía, una TC o una RM. Se deben obtener radiografías abdominales de todos los perros que no presentan supresión en una prueba de HDDS; ~30-50 % de los perros con tumores adrenales tienen una masa mineralizada en el área de las glándulas adrenales. La ecografía abdominal es un método más sensible para identificar los tumores adrenales. Además, en los perros con carcinomas adrenales se pueden demostrar la presencia de metástasis en el hígado o la invasión de la vena cava. La TC o la RM del encéfalo o de la cavidad abdominal en perros que no responden a la supresión en la prueba de HDDS pueden demostrar un agrandamiento adrenal unilateral (50 %), un macroadenoma hipofisario (25 %) o un microadenoma hipofisario (25 %).

• Tratamiento médico, cirugía y radioterapia.

Hay tres opciones de tratamiento disponibles para la enfermedad de Cushing en los perros. La tratamiento médico, la cirugía y la radioterapia se han utilizado con diversos grados de éxito.

Los perros con HDH se pueden tratar empleando el agente adrenolítico mitotano (o, p´-DDD), empezando con una dosis de inducción de 25-50 mg/kg/día durante 7-10 días. Se debe proceder a la vigilancia de los perros para detectar signos de hipoadrenocorticismo como anorexia, vómitos y diarrea; si aparecen estos signos, se debe interrumpir la terapia con el mitotano y administrar glucocorticoides. El consumo de agua o el apetito pueden medirse para proporcionar un tratamiento común; el consumo de agua debe disminuir a <60 mL/kg/día (perros). El apetito es una forma más precisa de controlar el tratamiento con mitotano en muchos casos. Para controlar la terapia, el perro se alimenta con un 75-80 % de su ración normal, y cuando el perro no termina una comida, el propietario debe llevarlo para que le hagan una prueba de respuesta a la ACTH. Al cabo de 7-10 días de tratamiento con mitotano o de la reducción del consumo de agua o comida, debe realizarse una prueba de respuesta a la ACTH para determinar si la supresión de cortisol es la adecuada. Los niveles de cortisol medidos antes y después de la prueba de respuesta de ACTH deben estar en el rango normal. Para mantener la supresión de la secreción de cortisol, se administra mitotano en una dosis de 50 mg/kg por semana. Se debe controlar a los perros tratados a largo plazo con mitotano, realizando una exploración y la prueba de respuesta a la ACTH cada 3-4 meses. Es necesario el incremento gradual de las dosis de medicación para mantener una remisión clínica adecuada.

Los efectos adversos del mitotano a las dosis recomendadas comprenden irritación GI (vómitos y anorexia), alteraciones en el SNC (ataxia, debilidad y convulsiones), hipoglucemia leve y un incremento moderado de la SAP. Los signos como depresión o ataxia pueden ser aliviados mediante la división de la dosis diaria en dos partes iguales administradas a intervalos de 8-12 horas. La persistencia de los signos del SNC después de la interrupción del mitotano sugiere un macroadenoma hipofisario expansivo.

Algunos informes han demostrado la eficacia de la enzima adrenal inhibidora trilostano en el tratamiento del HDH en perros. Los estudios en perros con hiperadrenocorticismo han revelado que el trilostano es un inhibidor de esteroides eficaz con efectos adversos mínimos. El trilostano debe administrarse cada 12 horas a una dosis inicial de 1-3 mg/kg PO (administrado con comida), para lograr una disminución de la secreción de glucocorticoides desde las glándulas adrenales. La insuficiencia mineralocorticoide, que es reversible, también puede observarse en animales que reciben trilostano; se han observado algunos casos de necrosis adrenal con insuficiencia adrenal permanente después de la administración de trilostano. El trilostano puede resultar una alternativa razonable al tratamiento con mitotano para el HDH en perros. El control del tratamiento con trilostano puede ser complicado; sin embargo, la mayoría de las personas usan la prueba de estimulación con ACTH para mantener los niveles de cortisol pos-ACTH en el rango normal. El tratamiento con trilostano una vez al día puede asociarse con hipoadrenocorticismo transitorio, que puede ser difícil de identificar con pruebas de rutina. Otra opción de monitorización es determinar las concentraciones de cortisol antes del trilostano o 3 horas después del trilostano. Las concentraciones de cortisol antes del trilostano y 3 horas después del trilostano ≤138 nmol/L o 62 nmol/L, respectivamente, se asociaron con un excelente control basado en los signos clínicos observados por el propietario.

La radioterapia de los tumores hipofisarios se asocia con una alta tasa de respuesta; sin embargo, la mayoría de los perros y gatos requieren tratamiento auxiliar con trilostano o mitotano durante varios meses después del tratamiento con radiación debido a la secreción residual de ACTH. En los perros con HDH sometidos a hipofisectomía, el 80 % logró la remisión, con una recidiva del 11 %; después de la cirugía puede ser necesario el apoyo de la tiroides y de los glucocorticoides, y los animales pueden perder la capacidad de secretar vasopresina, lo que también conduce a la diabetes insípida. La selegilina es un inhibidor irreversible de la monoaminooxidasa (tipo B) que aumenta los niveles de dopamina. La dopamina inhibe la liberación de ACTH de la hipófisis. Sin embargo, solo se puede esperar que respondan ~20 % de los casos con HDH; no se han observado cambios significativos en el cortisol sérico o en la creatinina, la estimulación con ACTH o la prueba de LDDS con el tratamiento con selegilina.

El tratamiento del hiperadrenocorticismo iatrogénico debe incluir un cambio a un esteroide oral de acción corta como la prednisona o la prednisolona. Gradualmente, la dosis de esteroides se reduce de ~1 mg/kg a 0,5 mg/kg a lo largo de varias semanas y luego a un régimen de días alternos hasta que las glándulas adrenales puedan responder a la estimulación con ACTH. Se pueden realizar pruebas mensuales de estimulación con ACTH para determinar cuándo se puede interrumpir el tratamiento con esteroides.

En algunos casos, puede estar indicada la extirpación quirúrgica de adenomas o adenocarcinomas adrenales unilaterales; sin embargo, pueden desarrollarse complicaciones quirúrgicas o anestésicas (p. ej., la hipotensión) secundariamente al hipoadrenocorticismo, que se producen inmediatamente después de la extirpación quirúrgica del tumor. La supervivencia media de los perros con carcinomas tratados con escisión quirúrgica fue de 778 días. La tasa de metástasis fue del 5 % en el momento de la cirugía y del 14 % a largo plazo. En las adrenalectomías unilaterales, la mortalidad en el primer mes después de la cirugía fue del 14-60 %; la tasa global de curación de los tumores adrenales fue de ~50 %. El tratamiento médico de los tumores adrenales es difícil, dado que tienden a ser resistentes a los efectos del mitotano. Los tumores adrenales son relativamente resistentes al mitotano; los perros necesitan hasta cuatro veces la dosis de mitotano para responder, y la respuesta clínica tiende a ser menos favorable.

Finalmente, si el perro muestra signos neurológicos (p. ej., anorexia, estupor o convulsiones) y se detecta un gran tumor hipofisario (macroadenoma), está indicada la radioterapia de la hipófisis. Los tipos más nuevos de radioterapia (CyberKnife, Gamma Knife) pueden resultar superiores a las modalidades previamente disponibles y pueden tratar los tumores hipofisarios en <3 días con efectos adversos mínimos. Los resultados de la terapia radiactiva en perros muestran que este es un método eficaz como tratamiento con baja morbilidad; sin embargo, pueden pasar varios meses hasta que desaparezcan los signos de HDH. Estos perros responden mejor a largo plazo, casi siempre, porque el proceso patológico primario es reconducido (tumor hipofisario). La hipofisectomía está disponible de forma limitada y tiene muchas ventajas sobre las terapias convencionales, como la rápida reversión de los signos clínicos y un excelente pronóstico. Los efectos secundarios de la hipofisectomía pueden incluir diabetes insípida transitoria, infección y complicaciones derivadas de la rápida reversión del hiperadrenocorticismo.

El pronóstico de los perros con HDH se ha estimado en ~2 años con o sin tratamiento médico. El tratamiento con radiación de los tumores hipofisarios que causan HDH o con hipofisectomías se asocia con un pronóstico relativamente bueno a largo plazo (2-5 años). El pronóstico de los perros con adrenalectomía unilateral fue de 18 meses.

• La enfermedad de Cushing, o hiperadrenocorticismo hipofisario, es un trastorno endocrino común en perros y un trastorno raro en gatos.

• Los signos clínicos de la enfermedad de Cushing, como la polidipsia o la poliuria, son similares entre gatos y perros, con la excepción de que los gatos son más propensos a tener diabetes mellitus y fragilidad cutánea simultánea.

• El tratamiento de la enfermedad de Cushing en perros incluye terapia médica (mitotano, trilostano), radioterapia y cirugía (hipofisectomía)