Los diuréticos son la piedra angular del tratamiento en animales con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) caracterizada por edema pulmonar cardiogénico, derrame pleural, ascitis o una combinación de estos signos clínicos.
Las tres clases de diuréticos empleadas para tratar la ICC en perros y gatos pueden diferir en sus potencias relativas y mecanismos de acción:
Diuréticos del asa: son los más potentes y tienen un techo alto, lo que permite su uso de forma dependiente de la dosis para tratar la ICC de leve a potencialmente mortal.
Diuréticos tiazídicos: de potencia leve a moderada; se suelen administrar junto con un diurético del asa (p. ej., furosemida) en animales con ICC refractaria grave.
Diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona): históricamente se han reservado para aquellos animales que tienen insuficiencia cardiaca derecha o se han vuelto hipopotasémicos secundarios al uso de otros diuréticos, o para aquellos animales refractarios a otros agentes; el uso actual más frecuente es por sus efectos antifibróticos (cardioprotectores) relacionados con el bloqueo de la aldosterona miocárdica.
Todos los diuréticos del asa y tiazídicos comparten un perfil de efectos adversos similar dependiente de la dosis, incluyendo trastornos electrolíticos y ácido-base, deshidratación y azoemia prerrenal y renal. El riesgo relativo de azoemia se incrementa cuando se administra un diurético junto con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o un AINE u otro potencial tóxico renal. Los diuréticos también pueden aumentar el riesgo de intoxicación por digoxina. Además, se puede desarrollar resistencia a los diuréticos con el tratamiento a largo plazo.
Las alteraciones electrolíticas y acidobásicas más frecuentes son la hipopotasemia, la hiponatremia, la hipomagnesemia y la alcalosis metabólica. Estos efectos se potencian con el uso de más de un diurético (bloqueo secuencial de las nefronas), la hiporexia o anorexia concomitantes y el uso de dosis altas. Por lo general, los potenciales efectos adversos son más graves en los gatos que en los perros.
Numerosos factores determinan la respuesta al tratamiento con diuréticos, incluyendo los siguientes:
Potencia del fármaco.
Dosis administrada.
Duración de la acción del fármaco.
Vía de administración.
Flujo sanguíneo renal.
Tasa de filtración glomerular.
Función de la nefrona.
La concentración plasmática depende de la vía de administración (p. ej., la administración IV producirá una concentración mayor que la administración PO) y de la dosis. La duración del efecto también determinará el efecto diurético total producido en un determinado periodo de tiempo.
Los animales con ICC pueden volverse refractarios a la furosemida debido a la disminución de la llegada del fármaco a la nefrona como resultado de la disminución del flujo sanguíneo renal o del estímulo hormonal para la retención de sodio y agua. Por tanto, las estrategias capaces de aumentar el flujo sanguíneo renal o la concentración plasmática pueden mejorar la resistencia a los diuréticos. La resistencia a la furosemida debe considerarse cuando las dosis superan los 8-10 mg/kg, cada 24 horas en el perro, y aproximadamente 6 mg/kg, cada 24 horas en el gato.
Furosemida
La furosemida es un diurético del asa y el diurético más administrado para tratar la ICC en perros, gatos, ganado vacuno y caballos.
Formulaciones y eliminación de la furosemida en animales
La furosemida está disponible en formulaciones orales (comprimidos y suspensión) y parenterales. Las formulaciones líquidas (a partir de comprimidos) pueden tolerarse mejor en los gatos que el jarabe al 1 % disponible comercialmente (con base de alcohol).
Todos los diuréticos del asa inhiben la reabsorción de sodio, potasio y cloruro en la porción gruesa de la rama ascendente del asa Henle, lo que conduce a la inhibición del sodio y a una reabsorción proporcional de agua en la nefrona. La diuresis por furosemida produce un aumento en la excreción de sodio, cloruro, potasio, hidrógeno, calcio, magnesio y posiblemente fosfato. La excreción de cloro es igual o superior a la excreción de sodio. La excreción intensificada de iones hidrógeno sin un aumento simultáneo de la excreción de bicarbonato puede producir alcalosis metabólica. A pesar del incremento en la excreción neta de ácido, el pH de la orina desciende ligeramente después de la administración de furosemida, mientras que la densidad específica de la orina suele disminuir a aproximadamente 1,006-1,020.
Además de sus efectos diuréticos, la furosemida actúa como un venodilatador sistémico leve, disminuyendo la presión venosa sistémica antes de que se produzca la diuresis, especialmente después de la administración IV. La furosemida disminuye la resistencia vascular renal. Por ello, aumenta de forma aguda el flujo sanguíneo renal (~50 %) sin modificar la tasa de filtración glomerular.
La furosemida está altamente unida a proteínas (86-91 %). La relación entre la concentración renal y la plasmática es de 5:1. Una pequeña cantidad de furosemida (1-14 %) se metaboliza a un derivado glucurónido en los perros; sin embargo, este metabolismo no se produce en el hígado. En los perros, ~45 % de la furosemida se excreta por la bilis y el 55 % por la orina.
Después de la administración IV, la furosemida tiene una semivida de eliminación de ~1 hora y su inicio de acción se produce a los 5 minutos; los efectos máximos se producen a los 30 minutos y la duración del efecto es de 2-3 horas. Aproximadamente el 50 % del fármaco se elimina del organismo en los primeros 30 minutos, el 90 % en las primeras 2 horas y casi todo se elimina en 3 horas.
La furosemida se absorbe rápida pero incompletamente tras la administración PO, con una biodisponibilidad del 40-50 %. La semivida terminal tras la administración oral es biexponencial. La fase inicial tiene una semivida de ~30 minutos, con una segunda fase de una semivida de ~7 horas. La fase de eliminación inicial tiene el mayor efecto sobre la concentración plasmática, disminuyendo la concentración de terapéutica a subterapéutica en las 4-6 horas siguientes a la administración PO. Después de la administración PO, el inicio de acción se produce a los 60 minutos, los efectos máximos se producen en 1-2 horas y la duración del efecto es de ~6 horas.
En los perros sanos, una dosis de furosemida administrada a 2,5 mg/kg, IM, da lugar a una natriuresis máxima (más allá de esa dosis no hay un aumento adicional en la excreción de sodio). Esto ocurre a una concentración plasmática de ~0,8 mcg/mL. Dado que el efecto diurético de la furosemida depende del suministro de sangre a los riñones, los animales con flujo sanguíneo renal disminuido (p. ej., aquellos con insuficiencia cardiaca) necesitan una concentración plasmática más alta (dosis más alta) para producir el mismo efecto observado en perros sanos. Esto se consigue administrando dosis orales más elevadas o administrando el fármaco IV.
Los gatos son más sensibles que los perros a la furosemida. Clínicamente, los gatos no suelen necesitar más de 1-2 mg/kg, PO, cada 12-24 horas, para el tratamiento a largo plazo del edema pulmonar. Sin embargo, pueden ser necesarias dosis más altas en gatos con insuficiencia cardiaca grave debido a la disminución del flujo sanguíneo renal.
Interacciones farmacológicas y toxicidad de la furosemida en animales
Las interacciones farmacológicas y los efectos adversos y tóxicos de la furosemida suelen ser los descritos para los diuréticos como clase. Algunas consideraciones especiales para la furosemida incluyen su potencial para causar ototoxicidad. Cuando se administra como único agente, la furosemida a dosis >20 mg/kg, IV, puede producir pérdida de audición en perros. Las dosis de 50-100 mg/kg producen una pérdida profunda de la audición.
La furosemida también puede potenciar los efectos ototóxicos y nefrotóxicos de otros fármacos como los aminoglucósidos.
Uso clínico de la furosemida en animales
Para el tratamiento del edema pulmonar cardiogénico potencialmente mortal en perros, se suelen utilizar dosis parenterales de furosemida de 2-4 mg/kg, IV, IM o SC, cada 1-6 horas, en perros, y de 0,5-2 mg/kg, IV, IM o SC, cada 1-8 horas, en gatos. Los intervalos de dosificación dependen de la respuesta al tratamiento; inicialmente, los bolos se pueden administrar en perros cada 1-2 horas y disminuir a cada 4-8 horas, y en gatos cada 2 horas y disminuir a cada 6-8 horas. Como alternativa, se puede utilizar una infusión continua (IC) de 0,25-1 mg/kg/hora en perros o de 0,25-0,6 mg/kg/hora en gatos. La administración de bolo y la infusión continua para el tratamiento del edema pulmonar con riesgo para la vida se reduce gradualmente durante 12-24 horas a medida que se resuelven los signos clínicos.
Las dosis iniciales típicas para el tratamiento a largo plazo de la ICC en perros son 2 mg/kg, PO, cada 12 horas (intervalo de 1-5 mg/kg, PO, cada 8-12 horas), y en gatos son de 1 mg/kg, PO, cada 24 horas (intervalo, 1-2 mg/kg, PO, cada 12-24 horas hasta una dosis máxima total diaria de 4-6 mg/kg).
La dosis en el caballo es de 1 mg/kg, IV, IM, según sea necesario. Una dosis de carga de 0,12 mg/kg seguida de una infusión continua de 0,12 mg/kg/hora se ha evaluado en el caballo y causa una diuresis más intensa en las primeras 8 horas de tratamiento. La biodisponibilidad oral de la furosemida en el caballo es escasa, por lo que se recomienda la administración IM para el tratamiento continuo de la ICC.
La furosemida debe conservarse a 15-30 °C y protegida de la luz. Las formulaciones parenterales que tienen un color amarillo se han degradado y no deben usarse. Los comprimidos de furosemida que se han expuesto a la luz pueden decolorarse y no se deben usar.
La inyección de furosemida se puede mezclar con solución salina (NaCl al 0,9 %) o solución de lactato de Ringer. Puede formarse un precipitado si la inyección se mezcla con soluciones fuertemente ácidas, como las que contienen ácido ascórbico, tetraciclina, epinefrina (adrenalina) o norepinefrina (noradrenalina). La inyección de furosemida no debe mezclarse con lidocaína, alcaloides, antihistamínicos o morfina.
Torsemida
La torsemida es un diurético del asa piridina-sulfonilurea. En el perro, la torsemida es aproximadamente 10 veces más potente que la furosemida a dosis <0,2 mg/kg cada 24 horas. En dosis >0,4 mg/kg cada 24 horas, la potencia puede ser hasta 20 veces la de la furosemida.
Formulaciones y eliminación de la torsemida en animales
La torsemida está disponible en formulaciones orales (comprimidos) y parenterales, aunque las formulaciones parenterales rara vez se administran a pacientes veterinarios.
La torsemida tiene el mismo mecanismo de acción que la furosemida, inhibiendo la reabsorción de sodio y cloro en el asa ascendente de Henle a través de interacciones con el cotransportador 2 de Na-K-Cl. La excreción de potasio en los perros es mucho menor con la torsemida en comparación con la furosemida (20:1). En perros se ha demostrado que la torsemida aumenta las concentraciones plasmáticas de aldosterona.
La torsemida se une en gran medida a las proteínas (98-99 %) y se absorbe rápida y altamente, con una biodisponibilidad del 98 % y concentraciones plasmáticas máximas que se obtienen en la primera hora después de su administración. La torsemida es metabolizada por el sistema hepático del citocromo P450 y la semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 6 horas. Aproximadamente el 62 % de la torsemida se excreta inalterada en la orina. En los perros, el pico de la diuresis se produce a las 2 horas y persiste durante 12 horas. En los gatos, el pico de la diuresis se produce a las 4 horas y persiste durante 12 horas.
Interacciones farmacológicas y toxicidad de la torsemida en animales
Las interacciones farmacológicas de la torsemida son similares a las descritas para otros diuréticos. La torsemida no debe administrarse a pacientes con disfunción hepática grave o en pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfonilureas. Dados sus potentes efectos diuréticos y el riesgo de lesión renal, debe considerarse seriamente la combinación de torsemida con otros medicamentos potencialmente tóxicos para los riñones. La dosis letal media (DL50) de la torsemida es >2 g/kg.
Uso clínico de la torsemida en animales
La torsemida se usa para el tratamiento del edema pulmonar cardiogénico en perros y gatos. La torsemida se usa con mayor frecuencia cuando se encuentra o se sospecha resistencia a la furosemida. Sin embargo, los usos clínicos veterinarios emergentes incluyen la sustitución de la furosemida para el tratamiento de la ICC de primera aparición. La dosis inicial típica cuando se usa como diurético del asa inicial para el tratamiento de la ICC canina es de 0,13 a 0,25 mg/kg cada 24 horas para el edema pulmonar leve. Pueden ser necesarias dosis más altas (0,26 a 0,4 mg/kg cada 24 horas) inicialmente para estabilizar a los perros con edema pulmonar grave, pero después se pueden reducir a la dosis mínima efectiva de mantenimiento de aproximadamente 0,13 a 0,25 mg/kg cada 24 horas.
La torsemida tiene una duración de acción más prolongada que la furosemida debido a una tasa de excreción urinaria más lenta. La torsemida, debido a su mayor potencia y mayor duración de acción, se usa cada vez con mayor frecuencia para tratar la ICC refractaria en perros. La torsemida se suele administrar en combinación con furosemida o en su lugar para tratar la ICC refractaria en perros. En los gatos se suele administrar para reemplazar la furosemida cuando se encuentra resistencia (necesitándose >6 mg/kg, cada 24 horas).
Los parámetros renales y los electrolitos deben revaluarse en aproximadamente 1 semana después de iniciar el tratamiento con torsemida o aumentar la dosis tanto en el gato como en el perro.
Diuréticos tiazídicos
Los diuréticos tiazídicos actúan principalmente reduciendo la permeabilidad de la membrana al sodio y al cloro en el túbulo contorneado distal. Promueven la pérdida de potasio en este lugar y producen grandes incrementos en la concentración de sodio en la orina, pero solo de leves a moderados en el volumen de orina.
Las tiazidas son ineficaces cuando el flujo sanguíneo renal es bajo, lo que puede explicar su falta de eficacia como agente único en animales con insuficiencia cardiaca grave.
Formulaciones magistrales y eliminación de los diuréticos tiazídicos en animales
La hidroclorotiazida está disponible en forma de comprimidos. En los perros, las tiazidas se absorben bien tras la administración oral. La hidroclorotiazida tiene un inicio de acción en 2 horas, que alcanza su punto máximo a las 4 horas y dura 12 horas.
Interacciones farmacológicas y toxicidad de los diuréticos tiazídicos en animales
Las interacciones farmacológicas con las tiazidas incluyen una disminución de la eficacia de los anticoagulantes y la insulina y un aumento de la eficacia de la digoxina, los diuréticos del asa, la vitamina D y algunos anestésicos. También se ha descrito que los diuréticos tiazídicos prolongan la semivida de la quinidina.
Los efectos adversos más comunes de los diuréticos tiazídicos son las alteraciones electrolíticas. Los diuréticos tiazídicos producen pérdidas de potasio, y cuando se combinan con diuréticos de asa se incrementa la probabilidad de efectos adversos como la azoemia y la hipopotasemia. También pueden aumentar la reabsorción de calcio y, por tanto, dar lugar a hipercalcemia.
Los efectos adversos, incluida la insuficiencia renal, pueden minimizarse cuando se añade hidroclorotiazida a los protocolos de tratamiento de la ICC crónica que incluyen altas dosis de furosemida, reduciendo la dosis diaria total de furosemida en aproximadamente un 25-50 % y comenzando con la dosis más baja del intervalo de la monoterapia con hidroclorotiazida (2 mg/kg, PO, cada 12 horas).
Uso clínico de diuréticos tiazídicos en animales
En comparación con la de la furosemida, la potencia relativa de los diuréticos tiazídicos es baja, en perros y gatos, cuando se usan en monoterapia; por tanto, rara vez se administran como diuréticos de primera elección en estas especies. Las tiazidas se administran principalmente en perros que han desarrollado resistencia a la furosemida y se suelen conocer como diuréticos de rescate en perros. Sin embargo, la torsemida se está convirtiendo rápidamente en el diurético de rescate preferido tanto en perros como en gatos que desarrollan resistencia a la furosemida.
La dosis típica en monoterapia para la hidroclorotiazida en perros es de 2-4 mg/kg, PO, cada 12 horas. Cuando se combina la hidroclorotiazida con la furosemida, la dosis inicial debe ser de 2 mg/kg, PO, cada 12 horas. La dosis típica en monoterapia de hidroclorotiazida en gatos es de 0,5-2 mg/kg, PO, cada 12-24 horas.
Diuréticos ahorradores de potasio
Los diuréticos ahorradores de potasio actúan inhibiendo la acción de la aldosterona sobre las células tubulares distales o bloqueando la reabsorción de sodio en las últimas regiones del túbulo distal y los túbulos colectores, ejerciendo un efecto diurético leve en comparación con el de la furosemida.
La espironolactona es estructuralmente similar a la aldosterona y se une competitivamente a los sitios de unión de la aldosterona en el túbulo distal. Debido a su antagonismo con la aldosterona, la espironolactona también se considera un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y, por lo tanto, un modulador neuroendocrino. La espironolactona es el diurético ahorrador de potasio más usado en medicina veterinaria, pero se utiliza con mayor frecuencia por sus efectos antifibróticos (cardioprotectores) en gatos y perros con enfermedades cardiacas e ICC.
Formulaciones magistrales y eliminación de diuréticos ahorradores de potasio en animales
La espironolactona está disponible en comprimidos para administración oral. Es un fármaco altamente unido a proteínas, metabolizado en el hígado y excretado por los riñones. El pico de diuresis se produce hasta 2-3 días después de la administración.
Interacciones farmacológicas y toxicidad de los diuréticos ahorradores de potasio en animales
Los efectos tóxicos potenciales de los diuréticos ahorradores de potasio incluyen la hiperpotasemia, que puede exacerbarse con el tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA, especialmente si no se administra también furosemida. La excoriación facial se ha descrito en gatos, pero los informes iniciales pueden sobrestimar la frecuencia.
Uso clínico de diuréticos ahorradores de potasio en animales
En los perros con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), particularmente aquellos con ascitis secundaria a insuficiencia cardiaca derecha, puede estar presente un aumento de la concentración de aldosterona plasmática y el efecto de los diuréticos ahorradores de potasio puede aumentar. Sin embargo, son diuréticos débiles cuando se usan solos y, por tanto, nunca deben usarse como agentes únicos en animales con insuficiencia cardiaca. Cuando los diuréticos ahorradores de potasio se administran con otros diuréticos como la furosemida, la pérdida de potasio disminuye, lo cual puede ser beneficioso.
La adición de espironolactona al tratamiento de la ICC crónica en perros puede mejorar la supervivencia. El uso creciente de la espironolactona en medicina veterinaria está relacionado con estos efectos potencialmente cardioprotectores y antifibróticos y no con su efecto diurético per se.
La dosis de espironolactona para uso diurético es de 2-4 mg/kg, PO, cada 24 horas. Pueden considerarse dosis más bajas (0,5-1 mg/kg, PO, cada 12 horas) para la inhibición del SRAA. Las dosis típicas para el tratamiento coadyuvante de la ICC en perros son de 1-2 mg/kg, PO, cada 12 horas, o de 2 mg/kg, PO, cada 24 horas; se usan dosis similares para una indicación cardioprotectora en perros. Las dosis típicas para el tratamiento coadyuvante de la ICC en gatos son de 1-2 mg/kg, PO, cada 12-24 horas.
