Inmunomoduladores para la enfermedad tegumentaria en animales

Los glucocorticoides son los agentes inmunosupresores más comúnmente usados para tratar la enfermedad cutánea inmunomediada. Se puede usar algunos otros inmunodepresores, tanto junto con glucocorticoides como solos, para el tratamiento de varias dermatosis inmunomediadas, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES), complejo de pénfigo, pénfigo bulloso y vasculitis.

La azatioprina se metaboliza a 6-mercaptopurina en el hígado. Compite con las purinas en la síntesis de ácidos nucleicos y previene la proliferación de células que se dividen rápidamente. Se utiliza para el tratamiento de pénfigo, pénfigo bulloso y LES en perros, inflamación ocular en el síndrome uveodermatológico e histiocitomas. Hay un lapso de tiempo de 3-5 semanas antes de que sus efectos sean evidentes, por eso con frecuencia se combina inicialmente con glucocorticoides. En los perros, la dosis es de 2,2 mg/kg (50 mg/m²), una vez al día durante 2 semanas, después se reduce a cada 48 horas. En los caballos se administran 2,5 mg/kg una vez al día durante 2 días y después se reduce a cada 48 horas para el tratamiento de mantenimiento. En los perros, puede utilizarse en combinación con metronidazol (10 mg/kg, PO, cada 24 h) para la forunculosis perianal, aunque puede ser necesaria la cirugía para eliminar el tejido cicatricial residual.

Los efectos adversos gastrointestinales (vómitos y diarrea) se pueden prevenir mediante la administración de azatioprina en alimentos o reduciendo la dosis. También puede desarrollarse supresión de la médula ósea. Las tres líneas celulares se pueden ver afectadas; sin embargo, la leucopenia es la más común. Deben controlarse los hemogramas completos cada 2 semanas durante la inducción, y al menos cada 4 meses durante el tratamiento de mantenimiento. Se ha descrito en perros pancreatitis aguda y hepatotoxicidad. La azatioprina está contraindicada en los gatos, debido a una rápida y letal depresión de la médula ósea.

La ciclofosfamida es un agente alquilante que se usa para tratar una amplia variedad de tumores, especialmente las neoplasias linforreticulares, y suele darse en combinación con otros fármacos. También se puede usar a corto plazo en casos graves de LES, artritis reumatoide, complejo de pénfigo y vasculitis. La dosis inmunosupresora es de 1,5-2,5 mg/kg, PO, cada 48 h. La dosis se debería administrar por la mañana para que no permanezca en la vejiga durante la noche. Dado que la mayoría de animales tratados con ciclofosfamida también se tratan con corticoesteroides, la poliuria inducida por los esteroides puede tener algún efecto protector. La posibilidad de que se produzca cistitis hemorrágica y fibrosis de la vejiga limita el uso de la ciclofosfamida a no más de 3-4 meses. También puede observarse toxicidad del tracto gastrointestinal, supresión de la médula ósea, alopecia, infertilidad y efectos teratogénicos.

El clorambucilo es un agente alquilante similar a la ciclofosfamida. Sin embargo, es de acción más lenta y el menos tóxico del grupo. Puede utilizarse en el tratamiento de enfermedades producidas por inmunocomplejos en las que no se tolere la azatioprina o la ciclofosfamida, y puede administrarse en gatos. La dosis es de 0,1-0,2 mg/kg, PO, cada 24 horas, y se reduce a días alternos una vez que el paciente responde. Se usa principalmente en combinación con glucocorticoides, pero se puede usar con azatioprina en perros, solamente en casos particularmente refractarios. También se puede usar para reemplazar a la ciclofosfamida si se desarrolla cistitis hemorrágica. Los efectos adversos son raros e incluyen depresión de la médula ósea (que por lo general se desarrolla en los 7-14 días siguientes de iniciar el tratamiento y se resuelve en 7-14 días), irritación gastrointestinal y convulsiones. Se ha descrito retraso en el crecimiento del pelo en perros afeitados.

Las sales de oro (crisoterapia) tienen efecto antiinflamatorio, antirreumático, inmunomodulador y efectos antimicrobianos (in vitro). Están disponibles en preparaciones parenterales y orales. El aurotiomalato se administra por vía parenteral. Se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 4-6 h. Se observa un aumento de los niveles séricos durante 5-10 semanas. Los efectos beneficiosos se ven 6-12 semanas después de iniciar el tratamiento. La presentación oral es la auranofina. Solamente se absorbe el 25 %, y se encuentran concentraciones plasmáticas más bajas y más predecibles. La semivida es ~21 días; sin embargo, la retención y acumulación en tejidos es solo del 1 % (oro parenteral al 30 %). Los resultados con este compuesto en el perro son controvertidos. Las sales de oro están indicadas en pénfigo canino y felino que no responde a los corticoesteroides, y frente a la pododermatitis felina de células plasmáticas.

Los protocolos de rutina empiezan con una dosis de prueba IM (1 mg para <10 kg de peso corporal, 5 mg para >10 kg). La siguiente semana se da una segunda dosis IM (2 o 10 mg), si no se observan reacciones adversas el tratamiento continúa con 1 mg/kg, IM, semanalmente hasta la remisión. Una vez conseguida la remisión de los signos clínicos, la dosis se administra cada 2 semanas y puede, posteriormente, reducirse a inyecciones mensuales. En ocasiones puede requerirse una dosis mayor (1,5-2 mg/kg) para conseguir la remisión. Los efectos del tratamiento no se ven durante 6-12 semanas, por tanto, deben administrarse otros medicamentos (por lo general glucocorticoides) a dosis terapéuticas durante este tiempo. Las sales de oro no se deberían administrar con otros fármacos citotóxicos porque se incrementa el riesgo de sufrir reacciones tóxicas. Entre sus efectos adversos se incluyen reacciones alérgicas (erupciones dérmicas y reacciones orales), nefrotoxicidad y depresión de la médula ósea. Se ha descrito necrólisis epidérmica tóxica en los perros que comienzan un tratamiento con oro inmediatamente después de la azatioprina, por eso, en estos casos, se necesita un periodo de lavado de 4 semanas.

La ciclosporina altera la proliferación de células T activadas por inhibición de la transcripción de la interleucina (IL)-2, la activación génica y la transcripción del ARN. Esta inhibición temprana de las células T también implica la reducción de la producción de otras citocinas, mastocitos y eosinófilos, y la inhibición de células mononucleares, presentación de antígeno, liberación de histamina de los mastocitos, adherencia de neutrófilos, actividad de células natural killer (NK) y crecimiento y diferenciación de células B.

La ciclosporina se usa para el tratamiento de la dermatitis atópica y la forunculosis anal. El uso fuera de prospecto para el tratamiento de trastornos inmunomediados (pénfigo y LES) y el linfoma epiteliotrópico ha tenido menos éxito. La respuesta ha sido buena cuando se usa para la adenitis sebácea. La dosis para la dermatitis atópica en perros es de 5 mg/kg, PO, cada 24 h durante 30 días, posteriormente puede reducirse a dosis en días alternos e incluso cada 3 días, en algunos animales. La dosis para la forunculosis anal recurrente es de 7,5 mg/kg, PO, cada 24 horas. La dosis para la dermatitis atópica felina es de 7 mg/kg, PO, cada 24 h, durante 30 días y luego se reduce a 7 mg/kg en días alternos.

Los efectos adversos consisten en signos gastrointestinales (náuseas, vómitos, deposiciones blandas y diarrea), hipertrofia gingival, hirsutismo y papilomatosis (que por lo general disminuye cuando la dosis es menor). Los fármacos que inhiben el citocromo P450 (p. ej., el ketoconazol) potencian la toxicidad de la ciclosporina significativamente. Si además se administra ketoconazol (10 mg/kg, PO cada 12 h) en animales con forunculosis anal, la dosis de ciclosporina puede reducirse a 1 mg/kg, PO, cada 12 h. Esta dosis de inducción se mantiene durante 4 semanas y después se reduce si la respuesta clínica es adecuada o aparecen efectos adversos (vómitos y letargo).

El oclacitinib es un inhibidor de la cinasa de Janus (JAK) y ejerce su acción mediante la inhibición de una serie de citocinas pruritogénicas (p. ej., IL-31) y citocinas proinflamatorias dependientes de la actividad enzimática de JAK 1 o JAK 3. Sin embargo, también puede ejercer efectos sobre otras citocinas (p. ej., las implicadas en la defensa del hospedador o en la hematopoyesis) con el potencial de producir efectos adversos.

El oclactinib se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1 h, dando lugar a un rápido inicio del efecto clínico. Está indicado para el tratamiento del prurito asociado con la dermatitis alérgica en perros a dosis de 0,4-0,6 mg/kg, PO, cada 12 h, durante 2 semanas y luego se reduce a una administración diaria como tratamiento de mantenimiento. En un estudio ciego controlado con placebo para el tratamiento de la dermatitis atópica, el éxito del tratamiento fue del 66 % para reducir el prurito y del 49 % para las puntuaciones del índice de extensión y gravedad de la dermatitis atópica canina (CADESI).

El oclacitinib no está registrado para su uso en gatos; sin embargo, un estudio ciego, aleatorizado y controlado con metilprednisolona ha mostrado resultados prometedores en los que el oclacitinib al 70 % (0,7-1,2 mg/kg, PO, cada 12 horas) y del grupo de metilprednisolona al 75 % (0,5-1 mg/kg, PO, cada 12 horas) logró una reducción del 50 % en la escala análoga visual del prurito y una reducción del 60 % y 80 %, respectivamente, en la escala SCORFAD (puntuación de la dermatitis alérgica felina). La biodisponibilidad oral es similar (87 % frente a 89 %); sin embargo, la absorción y eliminación son más rápidas (tiempo hasta la concentración máxima, ~35 minutos; semivida, 2,3 horas) que en el perro (semivida, 3,45 horas). Por tanto, pueden ser necesarias dosis más altas (0,6-1,0 mg/kg, PO, cada 12 horas) para lograr concentraciones sanguíneas similares a las de los perros.

El oclacitinib se ha utilizado fuera de registro en caballos.1,2

El lokivetmab es un anticuerpo monoclonal caninizado que se une e inhibe la acción de la IL-31. La interleucina 31 activa los nervios periféricos a través de la vía JAK y es un mediador importante en el prurito crónico y se ha demostrado que induce prurito en perros. No tiene actividad antiinflamatoria ni inmunosupresora.

El lokivetmab está registrado para la reducción del prurito en la dermatitis atópica y alérgica canina. La dosis varía (según el país) y es de 1 o 2 mg/kg, SC. El grado y la duración de la respuesta son variables entre pacientes. Un estudio retrospectivo (2 mg/kg) mostró una reducción del 50 % en la escala análoga visual del prurito en el 77 % de los perros del estudio; la frecuencia de administración fue variable: <4 semanas en ~20 %, 4 semanas en ~34 % y >4 semanas en ~34 %. El lokivetmab se elimina por vías de degradación proteica en lugar de por enzimas metabolizadoras de xenobióticos y no se han descrito interacciones farmacológicas específicas.

La dapsona es una sulfona antiinflamatoria y antibacteriana que inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y la adhesión de estos a los anticuerpos en al zona de la membrana basal, la desgranulación de los mastocitos, la acción de las enzimas lisosómicas y la activación de la vía alternativa del complemento. La dapsona también inhibe la síntesis de IgG, IgA y de prostaglandinas, así como la respuesta de los linfocitos T. Aunque es utilizada frente a diversas enfermedades caracterizadas por la acumulación de neutrófilos en las personas, los resultados son más equívocos en los perros. No obstante, se ha usado para el pénfigo foliáceo y eritematoso, la dermatosis pustular subcorneal, la vasculitis leucocitoclástica y la dermatosis de IgA. La dosis es 1 mg/kg, PO, cada 8 h (solo en perros) durante 2-4 semanas o hasta observar una respuesta, y posteriormente cada 24-48 h. No se aconseja mantener el tratamiento a largo plazo. Se puede desarrollar anemia leve o leucopenia grave, discrasias sanguíneas, hepatotoxicidad, o reacciones dérmicas Se debe monitorizar a los animales mediante hemogramas completos, análisis de orina, concentración de BUN y actividad de la ALT cada 2 semanas durante la inducción. Los gatos son especialmente sensibles a la toxicidad, y está recomendada una dosis de 1 mg/kg/día, PO, cada 24 horas. Su uso concomitante permite reducir la dosis de glucocorticoides.

Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso, las tetraciclinas suprimen in vitro la transformación blástica de los linfocitos y la producción de anticuerpos, inhiben la activación del complemento (componente C3), la síntesis de prostaglandinas, lipasas y colagenasas, y suprimen la quimiotaxis de leucocitos in vitro e in vivo. La niacinamida bloquea la liberación de histamina inducida por IgE, inhibe las fosfodiesterasas y reduce la liberación de proteasas por los leucocitos. La combinación está indicada frente al lupus eritematoso discoide y el pénfigo eritematoso. Estas enfermedades se caracterizan por una quimiotaxis leucocitaria secundaria a la activación del complemento por complejos antígeno-anticuerpo y por la liberación de proteasas. Los perros que pesan >10 kg deben recibir 500 mg de cada fármaco cada 8 horas. Si se observa respuesta clínica, la frecuencia debe reducirse a un a o dos veces al día. Los efectos secundarios más comunes son los vómitos, la diarrea y la anorexia.

La pentoxifilina provoca una serie de efectos inmunológicos y reológicos que incluyen un aumento de los eritrocitos y deformabilidad de leucocitos; disminución de eritrocitos y la agregación plaquetaria, adherencia endotelial leucocitaria, actividad de células NK, desgranulación de neutrófilos y producción de monocitos TNF-alfa, IL-1, IL-4 e IL-12; e inhibición de la activación de células T y B. Se ha utilizado en un número limitado de animales para diferentes afecciones que incluyen vasculitis, dermatomiositis familiar canina, dermatitis ulcerativa de perros de raza Pastor de Shetland y Collies, alopecia isquémica inducida por la vacunación de la rabia, dermatosis del margen de las orejas, alergia de contacto y dermatitis atópica. La dosis es de 10 mg/kg, PO, cada 8-12 horas. Una vez que se observa respuesta, la dosis debe reducirse a una o dos veces al día. Se han descrito efectos adversos relacionados con el tracto gastrointestinal (p. ej., náuseas y vómitos).