Hipertermia maligna en animales

• Las mutaciones en los receptores de rianodina (RYR1) y los receptores de dihidropiridina alteran la regulación del calcio en el músculo esquelético.

• El inicio y la gravedad de los síntomas clínicos varían entre las especies

Las mutaciones en los receptores de rianodina (locus RYR1) en humanos, cerdos, perros y caballos, y en los receptores de dihidropiridina (DHPR) en humanos en el retículo sarcoplasmático que rodea las miofibrillas de los músculos esqueléticos, alteran la función de los canales de liberación de calcio. Esto produce una liberación masiva de calcio en el citoplasma de las miofibrillas. Como resultado, se produce una contracción extensiva y generalizada del músculo esquelético, que rápidamente lleva a un estado hipermetabólico potencialmente letal. Se han identificado más de 400 variantes de RYR1, de las que 34 se ha confirmado que causan hipertermia maligna según los patrones de genética molecular del European Malignant Hyperthermia Group (Grupo Europeo de Hipertermia Maligna). En función de la especie, se ha demostrado que existen diferentes locus de mutación dentro de los receptores RYR1 que son responsables de hipertermia maligna.

Los agentes desencadenantes incluyen estrés (p. ej., excitación, transporte y manipulación preanestésica), ejercicio, anestésicos halogenados inhalados (p. ej., halotano, isoflurano, sevoflurano y desflurano) y bloqueantes neuromusculares despolarizantes (p. ej., succinilcolina). De los anestésicos halogenados inhalatorios, se afirma que el halotano es el agente desencadenante más potente; aunque por lo general su uso se ha sustituido por otros anestésicos inhalatorios en muchos países, el halotano todavía se sigue utilizando habitualmente en todo el mundo. El uso de la succinilcolina, otro potente agente desencadenante, ha sido restringido gradualmente por las sociedades internacionales de anestesia.

En los cerdos, la hipertermia maligna también se conoce como síndrome de estrés porcino. En los cerdos, ambos progenitores deben ser portadores del cromosoma mutante para que el gen autosómico recesivo se manifieste clínicamente en la descendencia. Antaño, el halotano era el desencadenante habitual de HM en cerdos. El isoflurano como desencadenante de hipertermia maligna en cerdos de razas sensibles solo se ha descrito en un caso de un cerdo vietnamita. La HM inducida por sevoflurano también se ha descrito en cerdos de raza Poland China. Se han descrito episodios de HM inducidos por el desflurano en cerdos Large White, Pietrain y Pietrain mixtos. Además de los anestésicos halogenados inhalatorios o la succinilcolina, la HM puede desencadenarse por el estrés durante el transporte o las condiciones previas al sacrificio.

En las personas y en los perros, el gen autosómico mutante es dominante, de modo que una única copia del cromosoma mutante, portada por alguno de los progenitores, puede dar lugar a una expresión clínica en la descendencia, es decir, el 50 % de la descendencia es propenso a la HM. En un estudio con una colonia de perros Doberman-Pastor Alemán-Collie, desafiada con halotano/succinilcolina, todos los perros que desarrollaron hipertermia maligna tenían una mutación en los receptores RYR1 de los canales de liberación de calcio. Sin embargo, esta mutación se identificó en un loci diferente (T1640) al responsable de la HM en los cerdos (R614C) y en el ser humano (CFA01). Otra mutación, RYR1V547A, también se ha visto que está implicada en la hipertermia maligna en perros.

En humanos, la tasa de incidencia se ha estimado desde 1 de cada 5 000 episodios anestésicos hasta 1 de cada 100 000 episodios anestésicos. Se ha descrito que la tasa de incidencia de la HM asociada a la anestesia en perros es del 2,1 % en Canadá, del 0,43 % en EE. UU. y del 0,23 % en Inglaterra, con una tasa de mortalidad del 0,11 % tanto en Canadá como en EE. UU. La sensibilidad de raza varía en los cerdos, ya que los cerdos Pietrain, Poland China y Landrace son muy sensibles, mientras que los cerdos Large White, Yorkshire y Hampshire lo son mucho menos. La posesión del gen se asocia con razas muy musculosas o delgadas. En los perros, la hipertermia maligna se ha descrito en perros de raza Pointer, Galgo, Labrador Retriever, San Bernardo, Springer Spaniel, Bichón Frisé, Golden Retriever y Border Collie.

La mayoría de los animales sensibles no presentan signos de enfermedad muscular en la vida diaria. La hipertermia maligna puede producirse en cualquier momento durante la anestesia o en el comienzo del posoperatorio Los síntomas clínicos suelen ser de sutiles a leves, siendo menos frecuentes los episodios completos. En los seres humanos, la hipertermia maligna puede desencadenarse en la primera exposición al anestésico, pero en algunos casos se deben producir hasta tres exposiciones antes de que se desarrolle una crisis de hipertermia maligna. En los animales domésticos, no está claro si se requieren múltiples exposiciones al agente desencadenante antes de desarrollar un episodio completo. Esta incertidumbre se debe a que los signos clínicos de la HM pueden ser tan sutiles que un primer episodio puede pasar desapercibido, y la HM solo puede diagnosticarse cuando aparecen signos clínicos graves. Los pacientes pueden permanecer normotérmicos. Los episodios fulminantes se caracterizan por un aumento súbito y drástico de la temperatura corporal y la presión parcial de CO₂ teleespiratorio (ETCO₂), seguida de fasciculación muscular, rigidez muscular, taquipnea, taquicardia, arritmias, mioglobinuria, acidosis metabólica, insuficiencia renal y, a menudo, la muerte. El pronóstico suele ser malo una vez que aparecen los signos clínicos.

Los primeros signos clínicos pueden incluir taquicardia, aumento rápido del ETCO₂ en presencia de un incremento de la ventilación por minuto y rigidez muscular. La elevación de la temperatura corporal es un síntoma notable, pero a menudo tardío, de hipertermia maligna. La progresión puede ser muy rápida y pronunciada, especialmente si la precipita la succinilcolina. En otros casos, los signos clínicos aparecen mucho más lentamente, no hasta varias horas después de la anestesia.

Los signos clínicos en cerdos a menudo incluyen un aumento súbito y pronunciado de la temperatura corporal y del ETCO₂ seguido de fasciculación muscular, rigidez muscular, taquipnea, piel roja y con manchas, taquicardia, arritmias, mioglobinuria, acidosis metabólica e insuficiencia renal. La muerte puede producirse durante los 20 minutos siguientes a la exposición al agente desencadenante, con un rigor mortis rápido cuando la temperatura corporal alcanza los 41 °C. El pronóstico suele ser malo una vez que comienza el episodio. Los cerdos afectados por esta mutación tienden a desarrollar una carne pálida, blanda y exudativa (PSE), que no es adecuada y puede producir pérdidas económicas sustanciales para los productores.

Existen claras diferencias entre los signos clínicos de la hipertermia maligna en perros y en cerdos y humanos. En los perros, el primer indicador claro de un inminente episodio de hipertermia maligna es el rápido y drástico incremento en la producción de CO₂, como lo demuestra un aumento repentino del ETCO₂. La temperatura corporal puede incrementarse durante el episodio, pero eso ocurre más tarde que el aumento del ETCO₂.

En los gatos, parece que los diferentes anestésicos inhalatorios desempeñan un papel importante en la aparición de la HM. En un caso descrito en una gata Común Europea de pelo corto anestesiada con halotano, los primeros signos se produjeron 50 minutos después de la inducción de la anestesia. Se produjeron arritmia, bradicardia, hipotensión y taquipnea y, más tarde, hipertermia, con un rápido aumento de la temperatura corporal a 41,1 °C antes del paro cardiaco. En otro caso, en un gato Común Europeo esterilizado de pelo corto, los signos no aparecieron hasta mucho después de la inhalación de isoflurano, y se observó un aumento de la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria, el ETCO₂ y la temperatura corporal secuencialmente de 110 a 175 minutos después de la inducción anestésica. La rigidez muscular fue evidente cuando la temperatura corporal alcanzó 42,5 °C (108,5 °F). Los tratamientos intensivos y la reanimación no tuvieron éxito.

La HM es difícil de reconocer en caballos porque puede confundirse fácilmente con otras miopatías comúnmente asociadas a la anestesia. A diferencia de lo que ocurre en los cerdos, en los perros y en los humanos, los signos de la HM en los caballos tienden a desarrollarse lentamente y a menudo solo aparecen después de 3 horas de anestesia. Además de los signos clínicos de HM relacionada con la anestesia evidentes en otras especies, también se han detectado en caballos afectados arritmias cardiacas intraoperatorias (p. ej., contracción ventricular prematura), miositis posanestésica y aumento de la concentración de potasio sérico y de la actividad de la CK. También se producen signos clínicos similares a la hipertermia maligna, como hipercapnia, aumento de la temperatura corporal e hiperpotasemia, en caballos con parálisis periódica hiperpotasémica, una mutación genética de los canales de sodio. El pronóstico de los caballos que sufren un episodio de HM durante o después de la anestesia suele ser malo debido a la falta de respuesta a los tratamientos sintomáticos y a la dificultad en el manejo de complicaciones como la miositis, fracturas o convulsiones.

• Diagnóstico definitivo mediante test de contractura in vitro y análisis de ADN

Actualmente, el método de referencia para el diagnóstico de la HM es la prueba de contractura in vitro (IVCT), que se basa en la contractura de las fibras musculares en respuesta a agentes desencadenantes como el halotano o la cafeína. Sin embargo, la IVCT requiere un procedimiento quirúrgico (biopsia muscular), es cara y solo está disponible en centros especializados, y además puede dar lugar a errores, tanto falsos positivos como falsos negativos.

Las pruebas de cribado que utilizan ADN son una alternativa a la IVCT; solo se necesita el envío de una pequeña muestra de sangre a un laboratorio de diagnóstico acreditado para detectar la mutación RYR1. Un animal se diagnostica como propenso a la HM cuando se le detecta una de las 34 mutaciones causales conocidas. Sin embargo, la clasificación diagnóstica de muchas mutaciones de RYR1 sigue siendo difícil porque el impacto fisiopatológico de una mutación como responsable del inicio de un episodio de HM todavía no está claro. Por lo tanto, es necesaria una IVCT para descartar la propensión a la HM en caso de una mutación RYR1 no clasificada o si la mutación RYR1 está ausente.

Actualmente se están desarrollando otras pruebas diagnósticas mínimamente invasivas para la identificación de la propensión a la HM.

• El dantroleno es el único tratamiento eficaz para la hipertermia maligna

• Los anestésicos inhalatorios y la succinilcolina deben evitarse en pacientes sensibles; la anestesia IV total es una alternativa.

En los animales sensibles, el estrés previo a la anestesia ha de minimizarse y deben evitarse los anestésicos que son agentes desencadenantes conocidos. Los animales sensibles a la HM deben mantenerse tranquilos y se ha de minimizar el estrés mediante la administración de medicación preanestésica antes de la inducción y el mantenimiento de la anestesia.

La anestesia IV total o las técnicas de anestesia regional/local se pueden emplear como alternativa para cirugías en animales sensibles. Los siguientes fármacos no se han asociado con HM y pueden considerarse en animales sensibles:

• Derivados de la fenotiacina (p. ej., acepromacina)

• Derivados de la butirofenona (p. ej., droperidol, azaperona)

• Derivados de las benzodiacepinas (p. ej., diazepam, midazolam, zolazepam)

• Agonistas alfa₂ (p. ej., xilacina, detomidina, dexmedetomidina, romifidina).

• Anestésicos disociativos (p. ej., ketamina, tiletamina).

• Propofol

• Etomidato

• Opioides (p. ej., morfina, hidromorfona, fentanilo, butorfanol, buprenorfina).

• N₂O

• Fármacos bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (p. ej., atracurio, vecuronio, rocuronio)

• Anestésicos locales (p. ej., lidocaína, mepivacaína, bupivacaína)

Se ha demostrado que la azaperona en dosis de 0,5-2 mg/kg, IM, previene la HM debida al halotano en cerdos Pietrain sensibles. También se ha demostrado que la acepromacina reduce la incidencia de HM en cerdos.

El tratamiento es más eficaz cuando los signos de la HM se identifican rápido y se tratan de forma agresiva. El tratamiento es principalmente sintomático e incluye la interrupción inmediata de la inhalación del anestésico y el uso de bolsas de hielo y baños de alcohol. También debe instaurarse tan pronto como sea posible la ventilación forzada usando una maquina sin agente anestésico para eliminar el exceso de CO₂, así como mantener un pH sanguíneo y un equilibrio ácido-base normales.

El dantroleno (un antagonista específico del receptor de rianodina) ha demostrado su eficacia para el tratamiento (1-3 mg/kg, IV) y la profilaxis (5-10 mg/kg, PO, antes de la anestesia). Están disponibles dos formulaciones de dantroleno. La preparación convencional contiene 20 mg de una forma liofilizada por vial. El fármaco es poco soluble y necesita 60 mL de agua estéril para su preparación; solo debe reconstituirse antes de la inyección. Una nueva formulación comercial de dantroleno sódico, aprobada por la FDA, está disponible en ampollas de 250 mg; solo necesita 5 mL de agua estéril (50 mg/mL) para reconstituirse y tiene una mejor solubilidad. Por tanto, se requiere un menor volumen de dantroleno para la inyección.

Si fuera necesario, los animales con arritmias cardiacas, así como taquicardia o contracciones ventriculares prematuras graves, pueden tratarse con lidocaína (1-2 mg/kg, IV). El cloruro de calcio y el gluconato de calcio están contraindicados. La hiperpotasemia debe tratarse con ventilación controlada y puede usarse dextrosa al 50 % (0,5 mL/kg, IV) o insulina (0,25-0,5 U/kg, IV) para facilitar el movimiento del potasio extracelular hacia el interior de las células. Se puede administrar bicarbonato de sodio (1-2 mEq/kg, IV) para mantener un pH sanguíneo normal en caso de acidosis metabólica. Las soluciones electrolíticas equilibradas, dextrosa al 5 % en agua y solución salina normal (NaCl al 0,9 %), son aceptables para la fluidoterapia de apoyo; la solución de lactato de Ringer con calcio añadido no debe usarse. Se debe administrar dantroleno a los animales afectados. La prueba para determinar la CID, que a menudo se produce cuando la temperatura corporal excede los 41 °C, es recomendable, así como la valoración de la orina en busca de insuficiencia renal mioglobinúrica debida a una lesión muscular grave. Los animales afectados deben vigilarse estrechamente durante 48-72 horas, ya que el 25 % puede experimentar recrudescencia.

El desarrollo de una prueba de ADN para la HM ha permitido a los productores identificar con precisión los genotipos de la mutación de la HM. La eliminación de la mutación de la HM de los animales reproductores puede reducir la cantidad de carne de cerdo PSE inadecuada producida.

• Las mutaciones en los receptores de rianodina (RYR1) y de los receptores de dihidropiridina alteran la función de regulación del calcio en el músculo esquelético.

• Los agentes desencadenantes conocidos de la HM incluyen el estrés, el ejercicio, los anestésicos halogenados inhalatorios y los agentes bloqueantes neuromusculares despolarizantes (p. ej., la succinilcolina).

• El halotano es más potente para inducir la HM que el isoflurano y el enflurano.

• El inicio y la gravedad de los síntomas clínicos varían entre las especies.

• El diagnóstico definitivo de la HM se realiza mediante una prueba de contractura in vitro o un análisis de ADN.

• Hopkins PM. Malignant hyperthermia: pharmacology of triggering.Br J Anaesth. 2011;107:48-56.

• McGrath C, Lee J, and Ashen M. (1984) Azaperone (Stresnil) in malignant hyperthermia (Mh) susceptible swine: determination of protective effects to halothane challenge and toxicity (Abstract). Vet Surg. 1964;14:75.

• McGrath C, Rempel W, Addis P, and Crimi A. Acepromazine and droperidol inhibition of halothane-induced malignant hyperthermia (porcine stress syndrome) in swine. Am J Vet Res. 1981;42:195–198.

• Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, et al. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:93.

• Consulte también la información para propietarios sobre la hipertermia maligna en perros, gatos y caballos.