Hígado graso o lipidosis hepática bovina

La movilización de las reservas de grasa corporal que se desencadena por señales hormonales en estados de balance energético negativo da lugar a la liberación de los ácidos grasos no esterificados (AGNE) almacenados en el tejido adiposo. El hígado retiene ~15-20 % de los AGNE circulantes y, por lo tanto, acumula importantes cantidades durante los periodos en los que las concentraciones sanguíneas de AGNE están elevadas. El aumento más pronunciado se produce en el parto, cuando las concentraciones plasmáticas de AGNE pueden superar los 1000 mcM/L.

Los AGNE absorbidos por el hígado pueden estar oxidados o esterificados. El producto principal de la esterificación es el TAG, que se puede exportar como parte de una lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) o puede quedar almacenado en las células del hígado. En los rumiantes, la movilización externa se produce a ritmo muy lento en comparación con otras muchas especies debido a la síntesis deficiente de VLDL. Por lo tanto, la acumulación de triglicéridos se da cuando aumenta la absorción y la esterificación de AGNE en hígado. La oxidación de AGNE puede producir ATP en el ciclo del ácido tricarboxílico o compuestos cetónicos por oxidación beta peroxisómica. Las bajas concentraciones de glucosa sanguínea favorecen la formación de acetona. Las condiciones que conducen a bajas concentraciones de glucosa e insulina en sangre contribuyen al hígado graso, ya que la insulina bloquea la movilización de grasa del tejido adiposo.

El mayor incremento del TAG hepático se suele producir en las primeras semanas de lactación. El grado de equilibrio energético negativo alrededor del parto o durante la enfermedad en combinación con la cantidad disponible de grasa corporal determina el grado de acumulación de TAG en el hígado. La acumulación excesiva de TAG en las células hepáticas da lugar a una función hepática alterada y daño celular.

Los incrementos del contenido de TAG hepático de <10 g/kg de peso húmedo en el hígado al final de la gestación a 20-30 g/kg durante las primeras 4 semanas de lactación son frecuentes en vacas lecheras muy productivas y no se asocian con enfermedad clínica. Los signos clínicos relacionados con la enfermedad del hígado graso tienden a manifestarse con contenidos de TAG hepáticos de 150 g/kg de peso húmedo hepático y superiores. Aunque la acumulación de lípidos en el hígado es un proceso reversible, la escasa movilización de TAG como lipoproteínas hace que el trastorno persista durante un largo periodo de tiempo. El agotamiento del contenido de lípidos del hígado por lo general comienza cuando la vaca alcanza un balance energético positivo y puede tardar varias semanas en completarse.

La presentación clínica de la enfermedad del hígado graso puede variar desde una cetosis leve hasta un coma hepático, con desenlace mortal según la gravedad de la acumulación de TAG en el hígado. Los signos clínicos leves se hacen evidentes con contenidos de TAG hepáticos en el rango de 100 g/kg de peso húmedo del hígado, mientras que el coma hepático se observa con valores cercanos o superiores a 300 g/kg.

No existen signos patognomónicos de enfermedad del hígado graso en el ganado vacuno. El proceso se asocia con el descenso en la ingesta de alimentos, la disminución de la producción de leche y la cetosis. El aumento de la concentración de AGNE en sangre altera la respuesta inmunitaria y origina un efecto proinflamatorio, que se ve reflejado en una mayor incidencia de mastitis clínica, metritis y otras enfermedades infecciosas del periparto. No obstante, la causa y los efectos no se han identificado claramente. Las consecuencias metabólicas de la acumulación de triglicéridos en el hígado son la gluconeogénesis reducida, la ureagénesis, el aclaramiento hormonal y la respuesta hormonal. Por ello, el hígado graso se puede acompañar de hipoglucemia, hiperamonemia y perfiles endocrinos alterados.

Es probable que el hígado graso se desarrolle simultáneamente con otras enfermedades como la metritis, la mastitis, el desplazamiento del abomaso o la hipocalcemia, trastornos que suelen observarse en el parto o poco después. Los resultados de campo sugieren que la respuesta al tratamiento de las enfermedades concomitantes es mala si las vacas tienen una amplia acumulación de TAG en el hígado. La predisposición al hígado graso se incrementa en vacas con un lento incremento en la producción de leche y en la ingesta de alimento tras el parto. No obstante, la lipidosis hepática probablemente sea el resultado de una mala ingesta de alimentos.

El hígado graso se asocia a menudo con vacas obesas y se observa con frecuencia en vacas caídas que han disminuido la ingesta de alimentos durante periodos prolongados. Las vacas excesivamente obesas presentan un descenso más pronunciado en el consumo de alimentos antes y después del parto que las vacas no obesas y, por lo tanto, las predispone a una lipidosis hepática. Aunque la obesidad predispone a la enfermedad del hígado graso, no es un proceso que se limite solo a las vacas obesas. Del mismo modo, la obesidad no indica necesariamente lipidosis hepática. Otros factores que se cree que pueden predisponer a la enfermedad del hígado graso son la hipocalcemia periparto clínica y subclínica que se asocia con una secreción de insulina obstaculizada, o la cojera en vacas secas que se asocia con una disminución del tiempo de reposo y de alimentación al final de la gestación y al principio de la lactación.

• La mayoría de las veces se realiza de forma indirecta mediante la evaluación de la gravedad y la duración del balance energético negativo.

El diagnóstico inequívoco de la enfermedad del hígado graso requiere la determinación exacta del contenido de lípidos o triglicéridos en el hígado, pero tiene un valor clínico limitado. Los indicadores indirectos, como la gravedad de los signos clínicos, los parámetros bioquímicos sanguíneos que permiten evaluar la gravedad del balance energético negativo y los parámetros indicativos de lesión de las células hepáticas o de una función hepática alterada, se suelen utilizar en la prática clínica.

Las herramientas de diagnóstico directo del hígado graso tienen un valor limitado. Por lo general, el hígado graso se diagnostica después de que el animal haya dejado de comer o haya muerto por otra enfermedad. La interpretación de una diagnóstico positivo puede ser errónea en ocasiones, ya que no necesariamente significa que el cuadro que se presenta sea el resultado de la lipidosis hepática.

En el vacuno de leche, la biopsia de hígado es un procedimiento mínimamente invasivo, y es el único método directo y fiable para determinar la gravedad del hígado graso. La determinación del contenido total de lípidos o triglicéridos, por gravimetría o pruebas químicas después de la extracción del tejido con disolventes orgánicos, es imprescindible para la cuantificación de la lipidosis hepática; sin embargo, estos ensayos no se realizan de forma rutinaria en laboratorios comerciales. La estimación del contenido total de lípidos, mediante flotabilidad del tejido en soluciones de sulfato de cobre con densidades variables, resulta fácil y rápida de hacer en condiciones de campo.

Como parámetros de diagnóstico indirecto se han propuesto la determinación de metabolitos en orina y sangre o la actividad enzimática en sangre. Las condiciones que favorecen el hígado graso son la baja concentración de glucosa en la sangre y el elevado nivel de AGNE y de beta-hidroxibutirato en sangre. La concentración de colesterol en sangre suele ser baja cuando se produce el hígado graso, lo que puede ser un reflejo de la incapacidad del hígado para secretar lipoproteínas, pero también puede ser un signo de anorexia. La AST, la glutamato deshidrogenasa y la sorbitol deshidrogenasa son enzimas de las células hepáticas que pueden mostrar mayor actividad en suero o plasma con acumulación de TAG en el hígado y daño hepático. A su vez, la concentración de bilirrubina total en sangre se asocia positivamente con la concentración de AGNE en sangre. Los metabolitos o enzimas sanguíneos son, en cualquier caso, indicadores poco fiables de hígado graso, ya que las concentraciones basales normales varían enormemente entre animales. El mismo problema existe cuando se determina la función hepática atendiendo al nivel de aclarado de sulfobromoftaleína sanguínea.

La medición de la concentración de beta-hidroxibutirato en sangre, mediante dispositivos portátiles, se ha generalizado como método de identificación de rebaños de vacas en riesgo de desarrollar hígado graso. La medición de la concentración plasmática de AGNE es más cara y requiere el envío de muestras de sangre a un laboratorio de diagnóstico. Además de las amplias variaciones de la concentración plasmática de AGNE entre los animales, también puede haber una amplia variación individual, ya que esas concentraciones se incrementan drásticamente antes y después del parto. Por consiguiente, es necesario analizar un gran número de animales en el parto. Hay que tratar de no estresar a los animales antes de la extracción de sangre, ya que los AGNE aumentan rápidamente como respuesta al estrés; las muestras deben extraerse en momentos estandarizados utilizando procedimientos normalizados.

Aunque no se ha confirmado, los triglicéridos podrían acumularse en el hígado cuando las concentraciones plasmáticas de AGNE son de ~600 mcM/L y superiores. Si bien esas concentraciones son frecuentes a las 24-48 h del parto, La exposición prolongada del hígado a concentraciones de >600 mcM/L provocará probablemente una lipidosis hepática. Las vacas primíparas son menos propensas a padecer lipidosis hepática durante los periodos de aumento de AGNE en plasma. Por consiguiente, en hembras no primíparas, los AGNE plasmáticos son una herramienta de predicción de lipidosis hepática. Para detectar la prevalencia y la gravedad de la lipidosis hepática en un rebaño se recomienda la determinación de los AGNE plasmáticos, pero nunca antes de 1 semana antes del parto. Aunque la concentración plasmática de AGNE es un indicador directo de la movilización de lípidos y, por lo tanto, de la acumulación de lípidos en el hígado, se ha observado que después del parto la concentración plasmática de beta-hidroxibutirato refleja con mayor precisión la gravedad de la lipidosis hepática.

También se puede utilizar la evaluación microscópica para estimar el volumen del tejido ocupado por la grasa. Los valores obtenidos con este método mantienen un paralelismo con la determinación química de los triglicéridos expresados como un porcentaje del peso seco del tejido. La lipidosis hepática leve, moderada y grave se suele definir como <20 %, 20-40 % y >40 % de grasa (porcentaje de volumen celular), respectivamente; si bien estos valores tienen escaso impacto en la función fisiológica o en los signos clínicos que presente el animal. Se esta desarrollando el uso de la ecografía como método alternativo no invasivo para determinar la gravedad de la lipidosis hepática, pero aún no esta disponible de forma rutinaria.

• La prevención se basa en la identificación de las vacas en riesgo y en la monitorización del balance energético.

• El tratamiento de las vacas afectadas es principalmente de apoyo.

La prevención de la enfermedad del hígado graso debe centrarse en optimizar el bienestar de las vacas durante el periodo seco. El hacinamiento, los cambios repentinos de ración, el espacio limitado en los comederos, el estrés por calor y la cojera pueden contribuir a la reducción de la ingesta de alimentos en los días y semanas previos al parto. La condición corporal excesiva en el momento del secado y los factores que afectan negativamente a la ingesta de alimentos en las últimas semanas de gestación son factores de riesgo importantes. Las vacas con mayor riesgo deben identificarse porque pueden beneficiarse de un tratamiento preventivo individual. El tratamiento se basa en la administración oral de sustancias gluconeogénicas, a las que se puede añadir la administración parenteral de dextrosa en los casos más graves.

Para prevenir el hígado graso es crucial reducir la intensidad y la duración del balance de energía negativo. Esto se puede lograr evitando:

• sobreacondicionamiento del ganado

• cambios rápidos en la dieta

• alimentos desagradables

• enfermedades periparto

• estrés ambiental

En el rebaño, las vacas deben entrar en el periodo seco con una puntuación de la condición corporal (PCC) de 3-3,5 (escala: 1 = delgadez, 5 = obesidad). La recuperación de las vacas delgadas (PCC ≤2,5) puede hacerse, sin temor a causar hígado graso, alimentándolas con energía adicional durante el periodo seco. Los animales obesos (sobreacondicionados) (PCC >4,0) no deben tener restringido el alimento, puesto que promovería la movilización de grasa del tejido adiposo y el aumento de AGNE en sangre y de triglicéridos en el hígado.

El periodo crítico para prevenir la lipidosis hepática comprende desde ~1 semana antes del parto hasta 1 semana después del parto, cuando las vacas son más propensas. Las vacas con obesidad o aquellas que empiezan a dejar de comer forman el grupo al que irán dirigidas las medidas preventivas. El propilenglicol (300-600 mL/día), administrado PO durante la última semana antes del parto, se ha mostrado eficaz para reducir los AGNE en plasma y la gravedad del hígado graso en el parto. El propilenglicol se puede administrar con el alimento, pero puede no ser eficaz en la alimentación, si no se consume la dosis completa en un periodo breve de tiempo. El glicerol (hasta 1 kg/vaca, 1 vez al día) se ha sugerido como una alternativa menos cara y más agradable al paladar que el propilenglicol.

La glucosa o los precursores de la glucosa son eficaces para el control de la cetosis y la enfermedad del hígado graso porque desencadenan una respuesta a la insulina. La insulina es antilipolítica, es decir, disminuye la movilización de lípidos del tejido adiposo. Una dosis única de 100 UI vía IM de insulina de liberación lenta durante 24 h inmediatamente después del parto puede tener un efecto profiláctico. Dosis más altas pueden causar hipoglucemia grave, por lo que no deben emplearse sin la administración simultánea de glucosa. El glucagón estimula la glucogenólisis, la gluconeogénesis y la producción de insulina. En los rumiantes, a diferencia de lo que ocurre en los no rumiantes, el efecto lipolítico del glucagón resulta insignificante. El glucagón (10 mg/día, IV, durante 14 días) es eficaz para reducir los triglicéridos del hígado. En la mayoría de los países, ni la insulina ni el glucagón están aprobados para su uso en animales productores de alimentos. La niacina es un antilipolítico con potencial para la prevención del hígado graso, aunque no existen evidencias claras que justifiquen la necesidad de suplementar con niacina a animales en riesgo.

La eficacia de la monensina oral, un antibiótico ionóforo para la prevención de la cetosis y, por tanto, también de la enfermedad del hígado graso, se ha estudiado extensamente. La suplementación oral de las vacas secas con monensina durante 4 semanas antes del parto reduce el riesgo de desarrollar cetosis y lipidosis hepática al principio de la lactación, especialmente en vacas con exceso de condición corporal y de avanzada edad. El mecanismo de acción relevante parece ser la modulación de la fermentación ruminal para aumentar la síntesis de propionato. Los bolos orales de liberación lenta que contienen monensina para vacas secas están disponibles y se han convertido en una estrategia de profilaxis popular para las vacas con mayor riesgo de cetosis.

Los abordajes para tratar la enfermedad del hígado graso son similares a los utilizados para tratar la cetosis y dependen de la gravedad de la presentación clínica. Los casos leves a menudo se tratan con dosis orales de propilenglicol (250-300 g/vaca, 2 veces al día), glicerol (hasta 500 g/vaca, 2 veces al día) o propionato sódico (200 g/vaca, 2 veces al día). El objetivo de estos tratamientos es obtener picos de glucosa en sangre y, por tanto, picos en la secreción de insulina. Para este propósito, las dosis mencionadas se administran mejor como bolos orales en lugar de mezclarse con el alimento. El glicerol se ha sugerido como una alternativa más agradable al paladar que el propilenglicol, pero necesita dosis considerablemente mayores y se ha encontrado que es menos beneficioso para el tratamiento de la cetosis. El propionato de sodio tiene la desventaja de ser un agente alcalinizante, lo que puede ser un problema en las vacas anoréxicas que frecuentemente desarrollan alcalosis metabólica. El tratamiento prolongado con propionato sódico de estas vacas exacerbará la alcalemia y dará lugar a un comportamiento apagado y letargo.

Los casos más graves de cetosis y enfermedad del hígado graso pueden tratarse con una administración IV única o repetida de 500 mL de solución de dextrosa al 50 % y pueden combinarse con la administración de propilenglicol (250 mL, PO, 2 veces al día). La intención subyacente de este tratamiento es inducir uno o varios picos de insulina que interrumpirían la lipomovilización y la cetogénesis. Solo una pequeña parte del efecto se atribuye a la energía proporcionada por la dextrosa, que se excreta principalmente a través de las glándulas mamarias y los riñones.

Los casos más complicados pueden tratarse mediante la administración de dextrosa a una velocidad de infusión continua de hasta 60 g/hora/vaca, IV, adecuada para aumentar la concentración de glucosa plasmática a 100-150 mg/dL sin sobrepasar el umbral renal de glucosa. Sin embargo, las infusiones por goteo no se administran fácilmente en el campo, lo que limita esta opción de tratamiento a un entorno clínico. Aunque esta opción suprime eficazmente la lipólisis y la cetogénesis, es probable que la hiperglucemia inducida por el tratamiento afecte negativamente a la ingesta de alimentos. Por lo tanto, es aconsejable reducir la velocidad de infusión tras 2-3 días y determinar si el animal es capaz de mantener la normoglucemia conforme disminuye el aporte de glucosa parenteral.

En vacas con hígado graso, el efecto lipolítico de los glucocorticoides hace que su uso sea controvertido. La literatura reciente sugiere que el tratamiento a corto plazo con dexametasona no induce lipólisis en vacas lecheras. El efecto gluconeogénico de los glucocorticoides, que se encuentra bien documentado para algunas especies monogástricas, no se ha confirmado en el ganado vacuno. En el ganado vacuno, el aumento de las concentraciones de glucosa en sangre tras la administración parenteral de glucocorticoides se ha atribuido principalmente a una alteración de la captación de glucosa por la glándula mamaria. Además, se cree que los glucocorticoides tienen un efecto positivo sobre la ingesta de alimentos.

En teoría, los tratamientos eficaces serían aquellos que aumentan la movilización externa de triglicéridos desde el hígado. Sin embargo, los compuestos que están reconocidos como agentes lipotrópicos en los no rumiantes no han demostrado su eficacia en los rumiantes. Se sugiere a menudo la administración IV de colina, inositol, metionina y vitamina B₁₂ como tratamiento. Se encontró que un producto combinado que contenía cianocobalamina y butafosfano era beneficioso cuando se usaba como terapia complementaria para la cetosis junto con el propilenglicol. La administración parenteral de vitamina B₁₂ mejora de la actividad gluconeogénica, al menos en vacas hipoglucémicas. La administración PO de estos compuestos no es eficaz porque se degradan en el rumen.

• La enfermedad del hígado graso es una complicación del balance energético negativo y la cetosis en las vacas lecheras que se da al principio de la lactación.

• La prevención de la enfermedad del hígado graso es idéntica a la prevención de la cetosis. Prestar atención al bienestar de las vacas en el periodo seco es particularmente importante para prevenir una depresión evitable en la ingestión de alimentos. En las vacas con mayor riesgo, como las vacas obesas o muy productivas, el uso preventivo de propilenglicol o monensina puede ser beneficioso.

• El tratamiento se basa en la administración oral de sustancias gluconeogénicas durante varios días, a lo que se puede añadir una infusión de dextrosa IV en los casos más graves. El uso de glucocorticoides en este contexto sigue siendo un tema de polémico debate.