Anomalías congénitas y hereditarias en animales

La identificación de señales moleculares que guían el desarrollo secuencial de órganos y sistemas de órganos, junto con herramientas de diagnóstico molecular y pruebas genómicas, permiten una comprensión más detallada de muchas anomalías congénitas observadas. Es probable que a medida que estas tecnologías mejoren, se aclare la etiología de otras afecciones.

Las anomalías cromosómicas que se producen durante la gametogénesis o la fecundación pueden dar lugar a anomalías letales embrionarias o, en ocasiones, a una descendencia anómala pero viable. Los errores en la ovogénesis pueden estar asociados con un aumento de la edad materna en varias especies y pueden dar lugar a fallos en la fecundación, reducción de la viabilidad embrionaria o deficiencias expresadas durante el desarrollo fetal. En la medicina veterinaria se han descrito errores cromosómicos como la trisomía, en la que hay tres casos de un cromosoma particular en lugar de los dos normales, y el aumento de la disponibilidad del análisis cromosómico cariotipado y del análisis cromosómico auxiliar han aumentado el reconocimiento de estos defectos. El envejecimiento de los gametos después de un momento subóptimo de inseminación representa otra fuente de anomalías cromosómicas que conduce a errores en el desarrollo embrionario y fetal. Todas las células del embrión defectuoso pueden ser aneuploides (la presencia de un número anormal de cromosomas en una célula) o pueden existir varios grados de mosaicismo (la presencia de dos o más poblaciones de células con diferentes genotipos en un individuo que se ha desarrollado a partir de un solo óvulo fecundado).

Las anomalías cromosómicas y epigenéticas pueden producirse durante las técnicas de reproducción asistida que implican la recolección, el cultivo y la fecundación de ovocitos. Los embarazos bovinos resultantes de la transferencia nuclear de células somáticas o, en menor grado, de la fecundación in vitro, tienen un mayor riesgo de desarrollar un síndrome de descendencia anormal debido a fallos en los mecanismos fisiológicos necesarios para un correcto desarrollo fetal y placentario adecuado. Estos errores en el desarrollo y la placentación pueden provocar muerte fetal, aborto, pesos al nacer anormalmente grandes o pequeños o el nacimiento de neonatos defectuosos, y a menudo se asocian con distocia.

En todas las razas se han observado defectos hereditarios resultantes de genes mutantes presentes en líneas o familias de reproducción de los animales domésticos. Pueden expresarse en patrones típicos de herencia, como el patrón autosómico recesivo simple común tipificado por la anomalía recientemente descrita de la artrogriposis múltiple del ganado Angus. Los rasgos de defectos dominantes también son hereditarios y a veces se seleccionan.

Algunos defectos poligenéticos requieren la inclusión de más de un gen que interactúa. El síndrome de la cola de rata, una forma congénita de hipotricosis en el ganado vacuno, está controlado por genes en dos locus que interactúan.

Debido a que los animales heterocigotos por rasgos recesivos indeseables o letales a menudo no pueden detectarse por un examen visual, y algunas veces muestran un fenotipo que se cree que es deseable, la selección involuntaria puede ayudar a propagar defectos genéticos en una raza en particular. Por ejemplo, el ganado vacuno heterocigoto para la hemimelia tibial tiene características de conformación de las extremidades traseras y pelaje preferidas por algunos criadores, y la selección fenotípica de ciertos sementales puede haber aumentado la frecuencia alélica en la población. Del mismo modo, mientras que el patrón de color overo es atractivo para algunos criadores de caballos, los animales homocigotos para este patrón de color a menudo se ven afectados por una anomalía congénita letal debida a un fallo de la inervación del tracto intestinal secundario a una agangliosis ileocolónica. Se recomienda incluir solo un individuo overo en un apareamiento. La herencia dominante de la ausencia de cuernos en las cabras lecheras se asocia con la herencia conjunta de un alelo recesivo que da lugar a la masculinización de las hembras homocigotas (la llamada cabra intersexual acorne). Se recomiendan programas de cría restrictivos que aseguren que al menos un miembro de la pareja reproductora tenga cuernos para evitar este defecto.

Los defectos hereditarios en la función metabólica pueden dar lugar a la muerte embrionaria o fetal, y al nacimiento de neonatos no viables o de crías comprometidas que sobreviven. Tales defectos pueden ser letales en el útero o al principio del periodo posnatal, o los animales pueden sobrevivir de una forma comprometida. Se requiere una observación cuidadosa y una evaluación diagnóstica para identificar adecuadamente estas afecciones y vincularlas con la información del pedigrí.

La deficiencia de uridina monofosfato sintasa (DUMPS) es un rasgo autosómico recesivo letal que anteriormente estaba disperso en el ganado Holstein. Cuando la reproducción de dos portadores de DUMPS da lugar a un embrión homocigoto, la fecundación y el desarrollo embrionario aparentemente normales se siguen de la muerte del feto al principio de la gestación. El cribado de los toros destinados a inseminación artificial ha reducido con éxito la incidencia de la DUMPS.

La citrulinemia en el ganado vacuno produce una interrupción del ciclo de la urea debido a la deficiencia de arginosuccinato sintetasa y es letal en el estado homocigoto. Los terneros afectados parecen estar sanos al nacer, pero desarrollan mayores concentraciones de amoníaco en sangre y mueren a los pocos días.

Defectos encontrados en el cromosoma X, como el responsable de la distrofia muscular ligada al cromosoma X canino en el Golden Retriever, el Labrador Retriever y otras razas, se expresa en machos portadores de una sola copia de un alelo defectuoso. Ambos progenitores no están afectados, y la madre porta una sola copia del gen defectuoso en un cromosoma X.

Para obtener una lista parcial de trastornos hereditarios con una base molecular conocida, ver la Tabla: Trastornos congénitos con base molecular conocida.

El uso de líneas genéticas de élite en las especies domésticas aumentó con la adopción rápida y generalizada de tecnologías reproductivas, particularmente la inseminación artificial, la transferencia de embriones y la fecundación in vitro. La difusión de recesivos genéticos no detectados a una gran parte de la población a nivel nacional e internacional ha sido una consecuencia inadvertida y no intencionada. A medida que se incrementa el porcentaje de animales portadores de rasgos recesivos indeseables, aumenta la posibilidad de reproducir individuos genéticamente relacionados y se produce la expresión del fenotipo indeseable. La malformación vertebral compleja en el ganado lechero Holstein se extendió internacionalmente debido principalmente a la influencia de un solo toro Holstein de EE. UU. y su descendencia. Del mismo modo, la artrogriposis múltiple en el ganado Angus recibió atención internacional debido a la influencia de un toro popular, su descendencia y sus descendientes. En ambos casos, las pruebas genéticas desarrolladas después de la descripción de la enfermedad proporcionaron a las asociaciones de razas y a los criadores oportunidades para minimizar los efectos o eliminar las afecciones.

En el momento en el que se reconocen las afecciones genéticas perjudiciales en una población o raza, el alelo anormal suele estar ampliamente distribuido. El reconocimiento y la detección precoces son deseables para minimizar esta posibilidad. Se deben investigar todas las anomalías congénitas y, cuando una afección parece tener un componente genético subyacente, se han de investigar las técnicas apropiadas para evaluar la información del pedigrí e identificar el fenotipo homocigoto mutado. Es necesario un sistema estructurado de notificación y registro, comenzando con descripciones clínicas y patológicas precisas, para centralizar los datos y focalizar la atención en las anomalías físicas y fisiológicas que pueden ser de origen genético. El análisis del pedigrí y el apareamiento de prueba de animales estrechamente relacionados, junto con las pruebas basadas en el ADN desarrolladas recientemente, tienen el potencial de identificar aberraciones genéticas específicas, en algunos casos con relativa rapidez después del reconocimiento del defecto. La mayoría de las asociaciones de razas tienen procedimientos para informar de las anomalías congénitas y trabajar con patólogos, genetistas y biólogos moleculares para identificar defectos genéticos emergentes.

Para ayudar a identificar y controlar los trastornos hereditarios en perros y gatos, los investigadores de la Universidad de Pensilvania desarrollaron una aplicación web que permite a los investigadores, clínicos, criadores y propietarios de mascotas encontrar información sobre 131 pruebas genéticas moleculares realizadas por 43 laboratorios en todo el mundo que se puede utilizar para examinar defectos hereditarios.

Una vez que se identifican las afecciones genéticas recesivas conocidas, existen varias opciones para minimizar su aparición. Para la malformación vertebral compleja, se eligieron pruebas de todos los sementales Holstein que entran en programas de inseminación artificial. Se identificó a los sementales como portadores o libres de la afección. La disminución resultante en el uso de semen de sementales portadores condujo a una disminución en la aparición de la afección y en la frecuencia alélica dentro de la raza. Otras afecciones genéticas recesivas en la misma raza, como la deficiencia en la adhesión de leucocitos bovinos y la DUMPS, se trataron de forma análoga, y el síndrome de braquiespina recientemente identificado se está tratando de la misma manera. El uso extensivo de la inseminación artificial en el ganado lechero permite que esta estrategia tenga un impacto rápido.

En razas o especies con un menor uso de inseminación artificial, puede ser necesario un enfoque más agresivo. Después del reconocimiento de la artrogriposis múltiple, la American Angus Association mandó realizar las pruebas y la identificación de todos los sementales en programas activos de inseminación artificial. También exigieron pruebas genéticas para determinar el estado de portadores de todos los animales con pedigrí sospechosos presentados para su registro. No se emitirá ningún certificado de registro a los animales portadores nacidos después de una fecha determinada. Esta asociación de razas ha establecido requisitos similares para animales con pedigríes portadores de hidrocefalia neurogénica. La American Quarter Horse Association utiliza pruebas exhaustivas e identificación de individuos portadores para minimizar la incidencia de parálisis periódica hiperpotasémica.

A medida que se identifican y caracterizan nuevas anomalías genéticas recesivas, se pueden desarrollar pruebas genéticas para determinar el estado de portador. Las asociaciones de razas y los criadores adoptarán estrategias de prueba e identificación similares a las mencionadas anteriormente. Sin embargo, la implementación de las estrategias de prueba será más complicada para los defectos no letales y para las afecciones en las que los heterocigotos tienen un fenotipo deseable.

Los teratógenos ambientales incluyen:

• tóxicos vegetales

• virus

• fármacos

• oligoelementos

• Deficiencias nutricionales.

• agentes físicos como la radiación, la hipertermia, la posición uterina y tal vez la presión durante el examen rectal para la gestación.

Aunque los defectos producidos en el neonato pueden parecerse o imitar defectos hereditarios, no siguen un patrón familiar. Las causas específicas pueden ser difíciles de identificar, pero a menudo siguen patrones estacionales asociados con las características de crecimiento de plantas tóxicas o la disponibilidad de vectores adecuados de virus transmitidos por artrópodos. Aunque las anomalías congénitas pueden provenir de la enfermedad materna debida a la intoxicación por plantas o a la infección viral, a veces se producen efectos teratogénicos en ausencia de signos clínicos observados en la madre.

Se sabe que los productos biológicamente activos producidos por muchas plantas son teratógenos. La ingestión puede dar lugar a abortos, nacimiento de neonatos no viables o producción de neonatos con anomalías al nacer. Las pérdidas de producción pueden ser significativas si un gran número de animales acceden a las plantas afectadas en momentos críticos del desarrollo embrionario o fetal. Veratrum californicum (col mofeta) se ha visto implicado como una causa de gigantismo fetal, gestación prolongada y deformidades craneofaciales en las ovejas que pastan en las dehesas que contienen la planta. La ciclopamina, un compuesto alcaloide esteroideo producido por la planta, es el agente teratogénico. La dosificación experimental de esta toxina en ovejas en el día 13-15 de gestación puede causar una variedad de anomalías congénitas. La ingestión el día 14 induce específicamente una sinoftalmía o defecto ciclópeo. Las ovejas expuestas más tarde en la gestación pueden dar a luz corderos sanos, lo que ilustra la interacción crítica del tiempo de exposición y el tiempo de gestación.

En el ganado vacuno, la ingestión de varias especies de altramuces (Lupinus laxiflorus, L caudatus, L sericeus o L nootkatensis) ha dado lugar a la "enfermedad del ternero torcido", que se caracteriza por contracturas articulares, tortícolis, escoliosis o cifosis, paladar hendido o combinaciones de estas anomalías. El alcaloide quinolizidínico anagirina se identifica como el teratógeno, y la ventana crítica de exposición es a los 40-70 días de gestación. La ingestión de L formosus causa defectos esqueléticos similares y paladar hendido en el ganado vacuno y caprino; el agente teratogénico es el alcaloide piperidina. Con cualquiera de las toxinas, se cree que los defectos están relacionados con una inhibición del movimiento fetal inducida por una toxina alcaloide durante los periodos de gestación críticos. Las pérdidas periódicas debidas a la enfermedad de los terneros torcidos inducida por el altramuz se producen en el oeste de EE. UU. después del pastoreo del ganado por las dehesas.

Conium maculatum (cicuta venenosa) causa defectos de contracción y, ocasionalmente, paladar hendido en los terneros, cabras, ovejas y cerdos. Tanto la planta como la semilla contienen la toxina alcaloide teratogénica cicutina.

La ingestión de Nicotiana tabacum (tabaco cultivado) ha producido en los cerdos defectos esqueléticos similares a los inducidos en el ganado vacuno y porcino por Lupinus spp y C maculatum. Debido a los cambios en el manejo de los cerdos, la amelia y la hemimelia congénitas en lechones que se producían cuando las cerdas gestantes tenían acceso a los tallos de tabaco rara vez se observan hoy en día. Nicotiana glauca (árbol del tabaco) también produce contracturas y paladar hendido en el ganado vacuno, ovino y caprino.

Otras plantas de las que se sospecha que causan defectos similares en los terneros son Senecio spp, Cycadales, Blighia, Papaveraceae, Colchicum, Vinca spp e Indigofera spicata y las plantas relacionadas. El sorgo (Sorghum vulgare) parece ser una causa de contractura articular congénita en los caballos, mientras que S sudanense puede provocar artrogriposis en los terneros.

Las yeguas gestantes que consumen pastos de festuca o heno de festuca infectado con el hongo endófitoNeotyphodium coenophialum tienen riesgo de aborto, gestación prolongada, hipogalactia y parto de potros débiles o dismaduros. La ergovalina y otros alcaloides del cornezuelo producidos por el endófito son la causa de la toxicosis por festuca. La festuca libre de endófitos y la festuca infectada por cepas no tóxicas de endófito pueden ingerirlas sin peligro las yeguas gestantes.

El hipotiroidismo congénito en potros se ha relacionado con el aumento de las concentraciones de nitrato en la dieta de yeguas preñadas en el oeste de Canadá y con la exposición dietética de yeguas de gestación tardía a festuca infectada por N coenophialum.

Los plaguicidas, los herbicidas, los agentes farmacéuticos y otras sustancias químicas se han considerado agentes teratogénicos. Actualmente, los fármacos y productos químicos sometidos a procesos de aprobación en EE. UU., Canadá y muchos otros países deben probarse para detectar el potencial teratogénico antes de su autorización comercial. Los productos pueden estar etiquetados con instrucciones para evitar específicamente su uso en animales gestantes o que pueden estarlo. Otros productos pueden etiquetarse como seguros para animales gestantes una vez que el feto supera una edad gestacional específica. Cuando se usan algunos herbicidas, puede ser necesario mantener a los animales alejados de los pastos durante periodos específicos después de la aplicación. El uso de agentes farmacéuticos fuera de registro en animales gestantes y la exposición involuntaria a pesticidas y otras sustancias químicas conlleva riesgos inherentes, incluidos efectos adversos sobre el feto en desarrollo. Los profesionales y los productores deben ser conscientes de la posibilidad de pérdida de gestación o de desarrollo de anomalías congénitas después de la administración de agentes terapéuticos o de la exposición a pesticidas y productos químicos y han de tener la precaución apropiada al usar estos productos.

Las infecciones virales prenatales tienen efecto teratogénico sobre el ganado vacuno, las ovejas, las cabras, los cerdos, los perros y los gatos, pero rara vez se han visto implicadas en defectos congénitos en los caballos. La etapa del desarrollo fetal o embrionario en el momento de la exposición determina el tipo y la extensión de las anomalías observadas. La infección viral al final de la gestación puede dar lugar a infección fetal y seroconversión sin que se observen signos clínicos, mientras que la exposición durante las primeras etapas puede inducir la pérdida de la gestación o anomalías congénitas.

La producción de neonatos con anomalías congénitas después de la infección en el útero puede seguir a una enfermedad clínica observable en la madre; sin embargo, también se observan anomalías sin antecedentes de enfermedad durante el embarazo. En ocasiones, el uso de vacunas de virus vivas modificadas en animales gestantes ha producido defectos congénitos; este uso está desaconsejado.

Las infecciones por pestivirus son teratogénicas en muchas especies. El virus de la diarrea vírica bovina (VDVB) es uno de los agentes infecciosos económicamente más significativos que afectan al ganado vacuno en todo el mundo, y la infección prenatal puede causar una variedad de defectos congénitos en los supervivientes, como hipoplasia cerebelosa, braquignatismo, alopecia, defectos oculares, hidrocefalia interna y alteración del sistema inmunitario. Los animales inmunotolerantes infectados de forma persistente pueden ser el resultado de una infección fetal con el VDVB no citopático antes del día 120 de gestación. Estos animales sirven como reservorios principales de infección.

Las infecciones por pestivirus en otras especies también dan lugar a defectos congénitos. La infección con el virus de la enfermedad de la frontera en ovejas gestantes puede dar lugar a muerte embrionaria y fetal o a defectos congénitos que afectan a los sistemas tegumentario, nervioso, esquelético, endocrino e inmunitario. Los defectos incluyen temblores, ataxia, pelaje anormal, bajo peso al nacimiento, anomalías faciales y oculares, respuesta inmunitaria deprimida y nacimiento de corderos pequeños y débiles con escaso crecimiento y viabilidad La infección de ovejas gestantes con el VDVB a partir de ganado vacuno ha provocado anomalías congénitas idénticas en ovejas.

La peste porcina clásica, una infección por pestivirus de los cerdos, se conocía anteriormente como cólera porcino. El virus se ha erradicado en EE. UU. pero sigue siendo una de las principales causas de enfermedad porcina en algunas áreas. La infección prenatal puede dar lugar a defectos congénitos similares a los observados en el ganado vacuno infectado con el VDVB.

La infección por el virus del Valle de Cache en ovejas gestantes puede dar lugar a anomalías en sus corderos, como artrogriposis, tortícolis, escoliosis, lordosis, hidranencefalia, microcefalia, porencefalia e hipoplasia cerebelosa y muscular. Este bunyavirus se transmite por mosquitos y se encuentra en EE. UU., Canadá y México. Otras especies de rumiantes pueden estar afectadas y se ha descrito que otros bunyavirus causan defectos congénitos similares.

El virus de la lengua azul, un orbivirus endémico en muchas áreas de América del Norte, América del Sur, África y partes de Asia, ha ampliado recientemente su distribución en Europa. La exposición en el útero puede inducir hidranencefalia, porencefalia y artrogriposis en ovejas y puede dar lugar a abortos, mortinatos, artrogriposis, campilognatia, prognatismo, hidranencefalia y síndrome del "ternero ficticio" en el ganado vacuno. Otros orbivirus como el virus Chuzan y tal vez la enfermedad hemorrágica epizoótica pueden causar abortos, anomalías congénitas y pérdidas neonatales similares al virus de la legua azul.

El virus de Akabane, un orbivirus común en muchas áreas tropicales y subtropicales, se propaga por Culicoides spp (mosquito mordedor). La infección de los animales nunca expuestos al patógeno puede ir seguida de infección transplacentaria del feto y producir deformidades similares a las observadas con virus como el de la lengua azul y el del Valle de Cache.

Durante mucho tiempo se ha reconocido la hipoplasia cerebelosa congénita en gatitos como resultado de la infección de gatas gestantes con el virus de la panleucopenia felina. La infección de huronas gestantes con el virus de la panleucopenia felina también puede dar lugar a hipoplasia cerebelosa congénita.

La deficiencia de uno o más nutrientes durante la gestación puede causar defectos congénitos en el neonato. Los microminerales y las vitaminas están implicados en una variedad de defectos del desarrollo. Las deficiencias graves pueden interrumpir la gestación o dar como resultado crías débiles o no viables.

La deficiencia de yodo puede causar bocio o cretinismo congénitos en todas las especies. La deficiencia de cobre es una causa de ataxia enzoótica en los corderos. La deficiencia de manganeso produce deformaciones congénitas de las extremidades en los terneros. La deficiencia de vitamina D puede provocar raquitismo neonatal, y la deficiencia de vitamina A puede causar defectos oculares o labio leporino. Experimentalmente, los efectos teratogénicos se han inducido por deficiencia de colina, riboflavina, ácido pantoténico, cobalamina y ácido fólico, y por hipervitaminosis A.

La contractura congénita de la articulación después del nacimiento de terneros o potros relativamente grandes, o asociada con casos de gestación gemelar en estas especies normalmente monotocas, es el resultado de un movimiento restringido debido al hacinamiento uterino. Muchos casos son leves y potencialmente autocorregibles después del nacimiento.

La tortícolis, la escoliosis y las anomalías en las extremidades de los potros se han asociado con la posición intrauterina del feto después de una presentación trasversal o caudal. El uraco persistente en potros se asocia con estrangulamiento del cordón umbilical.

En el ganado vacuno, la palpación transrectal agresiva de la vesícula amniótica antes del día 42 de gestación (p. ej., durante el diagnóstico de gestación) puede interrumpir el aporte vascular al tracto intestinal e inducir atresia de colon. La mayoría de los casos de esta malformación se observan en el ganado Holstein y puede existir una predisposición genética. Al menos un informe sugiere un patrón de herencia autosómica recesiva para la atresia de colon.

En muchos casos de anomalías congénitas, la etiología o los factores predisponentes son desconocidos. Algunas anomalías específicas de etiología desconocida se producen con suficiente frecuencia como para que los veterinarios en el campo las reconozcan fácilmente.

El perosomus elumbis reflexus es una anomalía congénita que se da principalmente en el ganado vacuno, pero también en pequeños rumiantes y cerdos. Los terneros afectados presentan agenesia de segmentos de la médula espinal lumbosacra y columna vertebral, con hipoplasia secundaria, artrogriposis y anquilosis de las extremidades pélvicas. Otras anomalías asociadas con el desarrollo de los sistemas GI y urogenital acompañan a esta afección. El cuerpo, las extremidades y los órganos craneales al defecto del desarrollo en la médula espinal parecen normales. La afección es mortal, y da lugar a mortinatos o requiere la eutanasia por motivos humanitarios. La distocia es una complicación frecuente. Aunque hay sugerencias de herencia, no se reconoce una causa definitiva. Pueden estar implicadas las aberraciones en la familia de genes homeobox, responsables del patrón craneal a caudal.

El schistosomus reflexus, un trastorno congénito mortal que se observa en los rumiantes, se caracteriza por una grave retroflexión de la columna vertebral, que provoca la colocación de las extremidades posteriores adyacentes al cráneo, anquilosis de las articulaciones apendiculares y fallo del cierre de la pared abdominal con la consiguiente presencia de vísceras abdominales fuera del cuerpo. Otras anomalías, incluida la toracosquisis, pueden acompañar a la afección. La presencia de un feto afectado da lugar a distocia, que a menudo requiere intervención quirúrgica o fetotomía. Algunos informes que utilizan el análisis del pedigrí sugieren una etiología genética, pero no se ha encontrado ningún defecto específico o modo de herencia. Curiosamente, se han descrito casos relacionados con un ternero afectado y un gemelo sano.

La anasarca fetal es una anomalía mortal observada en varias razas de perros. La causa sigue siendo desconocida y puede variar de una raza a otra. Esta afección con frecuencia da lugar a distocia debido al feto desproporcionalmente grande a término. Uno o varios cachorros de la camada pueden verse afectados.