Los trastornos del desarrollo de la mielina del sistema nervioso pueden clasificarse ampliamente en mielinización disminuida o ausente (hipomielinogénesis) o anormal (desmielinización [p. ej., leucodistrofia, mielinólisis]). Los trastornos de la mielina pueden afectar a todo el sistema nervioso o estar localizados en el sistema nervioso central o en el sistema nervioso periférico. Los trastornos del desarrollo de la mielina no deben confundirse con la desmielinización, en la que la mielina previamente normal se degrada y se pierde. Los procesos patológicos característicos de los nervios que sufren desmielinización incluyen la degeneración walleriana, la degeneración axonal y la degeneración segmentaria y difusa de la mielina. A menudo no existe tratamiento para las afecciones degenerativas; sin embargo, los cuidados de apoyo pueden contrarrestar las causas subyacentes de los trastornos adquiridos de la mielina. Hay una prueba genética disponible para algunos trastornos genéticos.
Mielinopatía central en animales
Las enfermedades hipomielinizantes y dismielinizantes son trastornos característicos de la mielina del SNC en animales jóvenes.
En los cerdos, se han definido seis trastornos de la mielina. Los trastornos hereditarios incluyen el tipo A-III ligado al sexo en el Landrace y el tipo A-IV autosómico recesivo en el Saddleback. Los signos clínicos se desarrollan en los cerdos 2-3 días después del nacimiento. Los cerdos Saddleback muestra una mielinización anormal; los cerdos Landrace tienen un número reducido de oligodendrocitos.
Hipomielinización
La hipomielinización del SNC implica principalmente defectos de los oligodendrocitos, que están disminuidos en número o son incapaces de producir mielina funcional. Los temblores de todo el cuerpo son un signo clínico frecuente.
La hipomielinización se ha descrito en varias razas caninas (p. ej., Springer Spaniel Inglés y Galés, Weimaraner, Chow Chow, Samoyedo y Boyero de Montaña Bernés, así como en los perros de caza). En el Springer Spaniel, un trastorno de hipomielinización (síndrome del cachorro tembloroso) está ligado al sexo y tiene una variante en el gen PLP1, que codifica la proteína proteolipídica de la mielina, una proteína importante necesaria para la mielinización. La mielina se forma anormalmente; los oligodendrocitos están disminuidos y son inmaduros.
La hipomielinización también se ha descrito en dos compañeros de camada de gatos Siameses. Aunque eran normales en la deambulación inicial, los gatos afectados desarrollaron mioclonías relacionadas con la acción a las 4 semanas de edad.(1) Los hallazgos histopatológicos incluyeron hipomielinización difusa en la médula espinal.
Desmielinización
El término "desmielinización" se refiere a una síntesis o función defectuosa de la mielina que no puede mantenerse. La desmielinización se puede subclasificar en las categorías de leucodistrofia y enfermedades mielinolíticas.
Las leucodistrofias son un grupo de enfermedades hereditarias en las que la síntesis o función de la mielina es defectuosa. Las leucodistrofias se han descrito en el Dálmata, el Labrador Retriever, el Scottish Terrier, el Bullmastiff, el Boyero de Montaña Bernés y el Caniche miniatura, así como en ovejas Merinas y ganado vacuno Charolés. La leucodistrofia de células globoides (llamada así por la acumulación de macrófagos cargados de lípidos) es una esfingolipidosis lisosomal que se ha descrito en el West Highland White Terrier, el Cairn Terrier, el Beagle, el Caniche, el Basset Hound, el Blue Tick Hound, el Pomerania, el Setter Irlandés y el Kelpie australiano; en el gato Común Europeo de pelo corto y de pelo largo; y en ovejas Dorset.
Los signos clínicos de las leucodistrofias se desarrollan a los 3-6 meses de edad. El desarrollo clínico de la enfermedad se caracteriza por ataxia propioceptiva general y paraparesia de la neurona motora superior que progresa a tetraparesia no ambulatoria. También pueden aparecer signos cerebelosos y convulsiones. El ganado vacuno Charolés con leucodistrofia desarrolla paraparesia progresiva que provoca tetraparesia y postración hacia los 24 meses de edad. Los hallazgos histopatológicos incluyen degeneración de la mielina con sustitución por astrogliosis grave o fibras de Rosenthal (procesos astrocíticos) diseminados por todo el cerebro y la médula espinal.
La mielinólisis se refiere a la degeneración de la mielina de la médula espinal inicialmente formada de manera normal. Las razas caninas afectadas incluyen el Leonberger, el Galgo Afgano y el Caniche miniatura. Los signos clínicos consisten en paraparesia de inicio agudo con progresión a las extremidades torácicas. Los hallazgos histopatológicos incluyen pérdida de mielina bilateral y simétrica en todos los funículos; se conservan los axones.
El término más general leucoencefalomielopatía se utiliza para los trastornos degenerativos de la médula espinal en los que no se puede determinar el tipo de degeneración de la mielina. Se han descrito leucoencefalomielopatías en el Rottweiler y el Nederlandse Kooikerhondje (perro holandés Kooiker). La edad de comienzo de los signos es variable. La tasa de evolución clínica varía. El deterioro rápido se produce en el Nederlandse Kooikerhondje y la progresión es insidiosa en el Rottweiler. Los hallazgos histopatológicos incluyen degeneración de mielina en todos los funículos; los axones están a salvo.
Degeneración espongiforme
Degeneración esponjosa es un término inespecífico para la vacuolización tisular que afecta a la mielina o las neuronas.
El estado esponjoso de la sustancia blanca puede asociarse con cambios reactivos que son simétricos o asimétricos (edema, desmielinización y degeneración walleriana).
La leucoencefalomielopatía espongiforme se ha descrito en el Pastor Ganadero Australiano, el Pastor de Shetland y el Labrador Retriever.
Los signos clínicos comienzan entre los 2 y los 9 meses de edad y progresan como ataxia cerebelosa, convulsiones y opistótonos.
Los hallazgos histopatológicos incluyen una degeneración extensa de la mielina en la médula espinal, el tronco encefálico y el cerebelo. En el Labrador Retriever, la degeneración de la mielina incluye la sustancia blanca cerebral.
En Australia, los terneros Murray Grey con leucoencefalomielopatía espongiforme muestran ataxia y paresia desde el nacimiento, y el tronco encefálico y la médula espinal presentan lesiones vacuoladas.
Etiología de los trastornos de la mielia en animales
Trastornos de la mielina canina con mutaciones genéticas identificadas
Enfermedad | Razas | Mutación genética |
|---|---|---|
Hipomielinización | Weimaraner, Chow Chow | FNIP2 (retraso o fallo en la maduración de los oligodendrocitos) |
Springer Spaniel | PLP (mielinización alterada de las estructuras mielinizantes tempranas) | |
Leucodistrofia | Schnauzer miniatura | TSEN54 (defecto en la endonucleasa de empalme del ARNt que da lugar a la destrucción de la mielina) |
Degeneración espongiforme | Labrador Retriever | GFAP (ganancia de función que induce el colapso citoesquelético y la agregación proteica) |
Leucoencefalomielopatía | Rottweiler, Gran Danés, Leonberger | NAPEPLD (defecto del metabolismo de los lípidos) |
Leucodistrofia de células globoides | Cairn Terrier, West Highland White Terrier, Setter Irlandés, Kelpie Australiano | GALC (pérdida de función en la galactosilceramidasa que provoca la enfermedad por almacenamiento) |
Neuropatía periférica (defecto de las células de Schwann) | Alaskan Malamute, Galgo | NDRG1 (interrupción de la señal mielinizante en las células de Schwann) |
Polineuropatía | Leonberger (LPN1),a San Bernardo | ARHGEF10 (regulación de las vías de fosforilación en la morfogénesis neural) |
Leonberger (LPN2)a | GJA9 (disfunción de la conexina en las uniones entre los pliegues de las membranas de las células de Schwann) | |
Alaskan Malamute | NDRG1 (gen regulado a la baja N-myc) | |
Neuropatía desmielinizante | Schnauzer miniatura | MTMR13 (neuropatía con pliegues de mielina) |
aPNL, polineuropatía del Leonberger. | ||
La hipomielinización y la desmielinización pueden ser hereditarias en algunas especies y razas. Para las mutaciones genéticas identificadas que causan hipomielinización y desmielinización en perros, consúltese la tabla Trastornos de la mielina canina con mutaciones genéticas identificadas.
La infección intrauterina puede provocar hipomielinización y desmielinización congénitas. Se ha implicado a los virus de la peste porcina clásica, la enfermedad de la frontera y la diarrea vírica bovina; sin embargo, no se han definido los mecanismos responsables de la hipomielinización. Los pestivirus que causan estas tres enfermedades son miembros estrechamente relacionados de la familia Togaviridae y se transmiten de forma tanto vertical como horizontal.
Los trastornos neuroaxiales inflamatorios en animales domésticos que implican la desmielinización son el moquillo canino, el maedi-visna y la artritis y encefalitis caprina.
En los cerdos, los tipos A-I y A-II se deben a la peste porcina clásica y a un agente vírico desconocido, respectivamente.
Los corderos con enfermedad de Border tienen un vellón peludo característico; por eso, se les llama "corderos peludos". Los corderos son infectados en el útero por un pestivirus y permanecen virémicos de forma persistente. Los corderos con signos clínicos de hipomielinización tienen deformidades esqueléticas.
Los terneros infectados in utero con el virus de la diarrea vírica bovina a los 100 días de gestación desarrollan displasia cerebelosa e hipomielinización.
Los tóxinco pueden afectar a la síntesis de mielina, causar desmielinización o producir edema dentro de la mielina, dando lugar a cambios espongiformes. El triclorfón es un organofosforado con una toxicidad única que causa los tipos A a V del síndrome de temblor congénito porcino. Las cerdas gestantes tratadas con triclorfón durante la mitad y el final de la gestación (días 45-77) tienen camadas en las que hasta el 90 % de los lechones desarrollan un temblor congénito secundario a una hipoplasia cerebelosa e hipomielinogénesis.
Los tóxicos asociados con el edema intramielínico sin daño a los oligodendrocitos incluyen la brometalina, los hidrocarburos clorados, el hexaclorofeno, el trietileno y la isoniacida. Los organofosforados, los quelantes del cobre y la piridoxina causan desmielinización secundaria en el sistema nervioso periférico (SNP). La intoxicación por plomo puede causar desmielinización al alterar la diferenciación de los oligodendrocitos. Algunas plantas en Europa asociadas con la encefalopatía espongiforme en rumiantes incluyen Helichrysum argyrosphaerum y Stypandra spp.
La mielinopatía vacuolar aviar se ha asociado con Aetokthonos hydrillicola, una cianobacteria que crece en plantas acuáticas tipo hydrilla (Hydrilla verticillata).
Las deficiencias de vitaminas y minerales pueden alterar la síntesis de mielina o provocar desmielinización. Se ha descrito una degeneración primaria de la mielina debida a una deficiencia adquirida de metionina por la alimentación con una dieta compuesta de rumen en zorros, Beagles y perros de caza. Los hallazgos microscópicos fueron más graves en la médula espinal torácica; las vainas vacuoladas de mielina eran prominentes en los funículos ventrales y laterales.
La desmielinización primaria en el cerebro y la médula espinal se ha descrito en gatos que fueron alimentados experimentalmente con alimentos irradiados con cantidades reducidas de vitamina A. Se ha descrito la deficiencia de vitamina B12 en gatos infectados con el virus de la leucemia felina que tienen mielinopatía de la médula espinal (debido a la alteración de una vía de metilación en la síntesis de mielina).
La deficiencia de cobre es una causa de hipomielinización en animales.
Hallazgos clínicos de los trastornos de la mielina en animales
Los trastornos desmielinizantes puros o cerebelosos no se caracterizan predominantemente por debilidad; sin embargo, pueden presentar temblores en las extremidades o en todo el cuerpo. Los signos clínicos asociados con la hipomielinización y la desmielinización se suelen observar en las primeras semanas de vida o cuando el animal afectado comienza a caminar.
En varias razas caninas, el síndrome del cachorro tembloroso implica un temblor aparentemente difuso y grueso (que tiene una gran amplitud) que los hace saltar de arriba abajo rítmicamente cuando están de pie o caminan. El temblor no está presente durante el sueño. El trastorno del movimiento es más grave en las extremidades posteriores que en las anteriores. Según la gravedad del temblor, los animales afectados pueden ser incapaces de caminar.
Los signos clínicos de desmielinización son progresivos e inicialmente se manifiestan más gravemente en las extremidades posteriores; sin embargo, reflejan la localización anatómica patológicamente afectada. El curso clínico es a menudo agudo y rápidamente progresivo, dando lugar a paraplejia y finalmente afectando a las extremidades anteriores. En algunos trastornos de la mielina, la neurona o la mielina deben alcanzar un umbral crítico de disfunción para desencadenar la aparición aguda de la enfermedad.
Dado que las vías que se proyectan hacia el cerebelo están muy mielinizadas, esta localización anatómica es particularmente sensible a los trastornos que afectan a la mielina. Los signos clínicos de disfunción cerebelosa incluyen ataxia cerebelosa, temblor intencional y dismetría de las extremidades. Los signos cerebelosos son a menudo los primeros signos clínicos debido a la compleja integración de las vías sensoriales y motoras de conducción rápida.
Cuando el cerebro está afectado, los signos clínicos se manifiestan con convulsiones, ceguera central y disfunción cognitiva. Los animales afectados pueden tener otras disfunciones de los nervios craneales, con signos de nistagmo vestibular anormal. En algunos animales, estos déficits neurológicos pueden ser tan graves que se justifica la eutanasia.
Lesiones
En la hipomielinización del SNC, los hallazgos patológicos macroscópicos incluyen palidez de la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal, y posiblemente un aspecto gelatinoso. En la hipomielinización del SNP, los cambios macroscópicos son mínimos, sin evidencia de afección del SNC.
Hipomielinización del SNC
Los cambios microscópicos en la hipomielinización del SNC incluyen ausencia de mielina (la falta suele ser grave pero no absoluta), menos oligodendrocitos, astrocitos que superan en número a los oligodendrocitos, oligodendrocitos que difieren en apariencia de los de animales sanos y tipos anormales de células gliales.
En la enfermedad de la mielina difusa relacionada con el edema secundario, como las encefalopatías metabólicas y tóxicas, los hallazgos primarios incluyen el estrechamiento de los surcos y el aplanamiento de las circunvoluciones. Los hallazgos histopatológicos consisten en degeneración espongiforme difusa de la sustancia blanca, así como vacuolación de la mielina. Las lesiones, además del edema cerebral, incluyen edema intramielínico, división de la mielina y tumefacción axonal, que se manifiestan como espongiosis de la sustancia blanca.
Hipomielinización del SNP
Los cambios microscópicos en la hipomielinización del SNP consisten en una escasez de fibras mielinizadas, fibras con unas vainas de mielina inapropiadamente finas con respecto al calibre de sus axones, ocasionalmente fibras con mielina poco compacta, células de Schwann con un volumen citoplasmático mayor de lo normal y un número incrementado de núcleos en las células de Schwann.
Para las enfermedades de las células de Schwann y la mielina, los estudios de fibras nerviosas estimuladas ayudan a caracterizar la patología de la mielina.
Diagnóstico de los trastornos de la mielina en animales
Es importante diferenciar los signos clínicos de mielinización del desarrollo o hereditarios de los signos de enfermedad cerebelosa congénita. Aunque los trastornos primarios de la mielina a menudo se confunden con el temblor intencional, los animales con trastornos primarios de la mielina no muestran la dismetría que se observa con la disfunción cerebelosa.
Por cortesía del Dr. Joan Coates.
Sistema nervioso central
Valoración clínica
Examen histológico
Valoración del pedigrí y pruebas genéticas.
Tinción de anticuerpos y aislamiento del virus.
RM
El diagnóstico de la hipomielinización y la desmielinización del SNC se basa principalmente en la gama de déficits y signos neurológicos, y en la temprana edad de aparición. La confirmación histopatológica es el único método definitivo de diagnóstico.
En los casos que tienen una base hereditaria, la evaluación del pedigrí y las pruebas genéticas pueden ayudar. En aquellos que tienen una causa vírica, la confirmación puede incluir técnicas de inmunofluorescencia o el aislamiento del virus en el tejido nervioso (o ambos).
La resonancia magnética cerebral puede mostrar una hiperintensidad ponderada en T2 característica en la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal, lo que indica un diagnóstico diferencial de leucoencefalomielopatías tóxicas, metabólicas y degenerativas.
Sistema nervioso periférico
Pruebas electrodiagnósticas.
Examen histológico
Una evaluación diagnóstica de la mielinopatía en el SNP requiere pruebas electrodiagnósticas. Los estudios de conducción nerviosa periférica reflejan la integridad de la mielina, y la amplitud y duración de los potenciales de acción compuestos reflejan la integridad de los axones. Por tanto, el diagnóstico de desmielinización se basa en una velocidad de conducción nerviosa lenta, un bloqueo de la conducción y una mayor dispersión temporal de los potenciales de acción motores compuestos.
El diagnóstico definitivo de la mielinopatía del SNP se basa en biopsias de las porciones proximal y distal de los nervios y en un examen histológico detallado realizado en laboratorios con experiencia en patología neuromuscular.
Tratamiento, control y prevención de los trastornos de la mielina en animales
Sin tratamiento.
Para controlar y prevenir los síndromes hereditarios: cría selectiva y pruebas genéticas.
Para controlar y prevenir los síndromes víricos: inmunización.
No hay tratamiento específico para la hipomielinización y desmielinización. Los únicos medios de control y prevención son la reproducción selectiva y las pruebas genéticas (para síndromes hereditarios) y la prevención de la infección (para síndromes víricos).
En algunas mielinopatías hipomielinizantes, los signos clínicos mejoran con la edad; sin embargo, puede ser necesaria la ayuda con la alimentación. En el Springer Spaniel con hipomielinización ligada al sexo, los machos no muestran mejoría; las hembras portadoras menos afectadas, sin embargo, muestran una mejoría considerable con la edad. El Chow Chow y el Weimaraner mejoran hasta casi la normalidad con la madurez. Los ovinos, los porcinos y los bovinos con hipomielinización también muestran recuperación.
Puntos clave
El temblor característico de todo el cuerpo es un signo clínico de la enfermedad pura por mielina.
Las enfermedades de la mielina pueden producirse por lesión directa de la vaina de mielina o indirectamente como resultado de una enfermedad genética o lesión de la célula productora de mielina (oligodendrocitos o células de Schwann).
References
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Para más información
Vandevelde M, Higgins RJ, Oevermann A. Veterinary Neuropathology Essentials of Theory and Practice. Wiley-Blackwell; 2012.
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